減肥肽 替爾泊肽Tirzepatide 2023788-19-2

2023年11月8日，美國FDA批準禮來的替爾泊肽（Tirzepatide，商品名為Zepbound）上市，成為同類上市產品雙靶點激動劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物。

減重藥物近年處于熱度中，2021年6月，FDA批準了諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide，商品名為Wegovy）作用減肥藥上市。對比在糖尿病與非糖尿病的兩項臨床研究結果，司美格魯肽均劣于Tirzepatide的這兩項臨床結果：司美格魯肽可使1/3的肥胖者減輕了至少20%的體重；Tirzepatide幫助超過50%的肥胖者減輕了至少20%的體重。此外，禮來在2023年4月也啟動了Tirzepatide與司美格魯肽在減肥適應癥的頭對頭試驗（SURMOUNT-5），旨在對比Tirzepatide與司美格魯肽2.4mg治療72周的有效性和安全性。

值得注意的是，2023年10月3日，禮來在歐洲糖尿病研究協會（EASD）第59屆年會上就公布了Tirzepatide肥胖治療領域首項中國新證據。SURMOUNT-CN是一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的III期臨床試驗，共入組了210名中國患者，以1:1:1的比例隨機分組，分別接受Tirzepatide 10mg或15mg或安慰劑每周一次治療。共同主要終點為在52周時tirzepatide（10mg和/或15mg）相較于安慰劑在體重的變化百分比和達到體重減輕≥5%的患者比例方面的優效性。研究結果顯示：第52周時tirzepatide 10mg組、15mg組平均體重自基線分別降低14.4%、19.9%，均優效于安慰劑組（降低2.4%）；tirzepatide 10mg組、15mg組達到體重減輕≥5%的受試者比例分別為91.4%、92.7%，優效于安慰劑組（29.4%）；第52周時tirzepatide 10mg組、15mg組平均腰圍自基線分別減少11.9 cm、16.4cm，優效于安慰劑（減少2.7cm）。SURMOUNT-CN研究結果顯示，Tirzepatide（10mg，15mg）達到了共同主要終點和所有關鍵次要終點，進一步為支持Tirzepatide用于成人減重的有效性與安全性增加了強有力的證據，在中國成人肥胖和超重患者中實現了顯著且具有臨床意義的體重減輕。

2021年，禮來報道了Tirzepatide的公斤級GMP生產方法，采用的是固相合成/液相合成聯合策略，并結合連續流合成技術，能夠以可觀的收率得到高質量的產品。

為了實現混合方法過程，首先是選擇將通過LPPS合成的適當片段。片段選擇的關鍵考慮因素是肽長度、片段總數、斷開點處氨基酸的同一性和側鏈。片段的大小和數量是重要的，因為許多較小的片段雖然純度高，但會導致具有更多LPPS步驟的更繁瑣的制造過程。更少的大碎片，同時具有更少的制造負擔，本質上更難以以更高的制造風險獲得高純度。平衡這些考慮，禮來的研究人員選擇了四個片段用于合成替替爾泊肽。對于斷開點，一個關鍵方面是每個片段中C末端氨基酸的差向異構性，因為與SPPS構建中使用的Fmoc保護的氨基酸相比，酰胺主鏈使α-立體中心更容易發生差向異構。在探索了各種片段后，選擇了四個片段下圖。所有四個片段都是通過SPPS合成，是易于分離的固體，可以獲得純度（97.5?99.5%純度）。