光催化N-雜螺環的多組分直接組裝

你能想象有一天化學也能玩成“樂高積木"嗎？

2022年10月5日，2022年諾貝爾化學獎授予了三位科學家：Carolyn R. Bertozzi、K. Barry Sharpless和Morten Meldal，獎勵他們在發展“點擊化學"和“生物正交化學"中的貢獻。

問：什么是點擊化學？

“點擊化學(Click chemistry)"是指一類能夠高效生成“碳原子-雜原子鏈"的化學反應。

點擊化學有以下優勢：

1.區域特異性和立體特異性；

2.對溶劑參數不敏感；

3.反應得率高、副反應少，且原料充分反應

4.實驗條件簡單；

5.大的熱力學驅動力。

與點擊化學的優勢類似，流動化學也具有高效混合、簡便精準的溫度控制、收率高、減少副產物等優勢。

圖1：發表在JOC雜志上的文章“可見光驅動光催化促進的N-異質螺環的多組分直接組裝"

今天為大家介紹在2022年9月，Steven V.Ley教授在JOC上一篇題為《可見光驅動光催化促進n雜螺環的多組分直接組裝》的文章，演示了在溫和條件下使用Vapourtec UV-150光化學反應器合成復雜的螺環化合物。

1、螺環化合物

20世紀六十年代起，生物學家和藥物學家逐漸發現，從自然界分離得到的具有生物活性的化合物中擁有螺環結構的化合物占有很大的比例。隨著研究的深入，螺環化合物的性質使他在藥物研發中占據非常重要的地位。

螺環化合物是指兩個單環共用一個碳原子的多環化合物；共用的碳原子稱為螺原子。

雜環螺環結構在一定程度上改變藥物分子的水溶性、親脂性、優勢構象等，使優化后的藥物分子更容易成藥。不同的螺環具有豐富的三維立體結構，從而提供了改善藥效的可能性和藥物patent的創新性；既可以突破現有藥物的patent，又能設計全新結構或者骨架的小分子化合物。

圖2：螺旋內酯固醇

圖3：灰黃霉素

已上市藥物中，也有很多含有螺環結構的小分子藥物，比如利尿劑螺旋內酯固醇(Spironolactone)（如圖2所示）和抗真菌藥物灰黃霉素(Griseofulvin)（如圖3所示）。N-異螺旋環是在天然產物和藥物中發現的有趣的結構單元，但其合成的可靠方法相對較少。

傳統合成方式

圖4：獲取螺旋環吡咯烷的策略

圖5：從N-烯丙磺酰胺和烯烴中構建β-螺旋吡咯啶

現有的方法通常需要幾個步驟，并使用昂貴的催化劑，如釕或銠，以獲得所需的產品。在過去，靠傳統的辦法合成目標分子，往往需要繞很多彎路。步驟越多，意味著產率越低，浪費越大。

2、更高效的合成方式

使用Vapourtec UV-150光反應器放大合成N-異象螺旋循環

圖6：使用Vapourtec UV-150光化學反應器合成復雜的螺環化合物

Steven V. Ley教授是較有名的有機化學家，劍橋化學系研究主任，RSC的前任會長，教授在有機合成方法學和全合成領域中的成就斐然。Ley教授在“可見光驅動光催化促進n雜螺環的多組分直接組裝"一文中，演示了在溫和條件下使用Vapourtec UV-150光化學反應器合成復雜的螺環化合物。

在近年來發展的疊雜雜螺環的大多數制備方法中都需要多步步驟。然而，光催化的最新應用可以使合成步驟大大減少。作者利用光催化生成N-中心自由基，可構建多種β-螺環吡咯烷，包括藥物衍生物。利用流動化學技術，還證明了產品的進一步衍生化具有可行的放大程序。

光催化能夠在溫和的條件下通過高度反應的中間體以模塊化的方式構建復雜的分子結構。在開發的螺環吡咯烷的制備方法中，大多數都能夠制備α-螺環吡咯烷，克服了制備α-三級胺的一些困難。

簡化合成路線的解決方案之一是采用無試劑化學方法。從光化學上講，以氮為中心的自由基的產生相對簡單，并被證明可以激活N-H和N-X鍵。通過在合成螺旋環化合物時使用這種方法，可以避免四元碳中心引起的立體問題，從而改善整體過程。

使用VapourtecE系列進行流動反應和放大實驗，該系列由三個蠕動泵和一個光反應器組成，BPR輸出為8bar。使用的光源是Vapourtec 61W（輻射功率）365 nm（峰值強度）LED燈光，輻射帶范圍為350?400nm。利用在線監測，大大的縮短了研究時間，提高研究效率。

作者使用配有365nm高功率LED燈的E-photochem演示了一系列螺環吡啶的合成。在合成雙疊氮雜螺環的過程中，該方法使用光化學反應器UV-150進行了放大，產量達到了100克/天。

3、實驗總結

1、相比傳統的的反應，該反應具有操作簡便、條件溫和、反應時間短等優勢；

2、利用在線監測，大大的縮短了研究時間，提高研究效率；

3、在溫和的條件下通過高度反應的中間體以模塊化的方式構建復雜的分子結構；

4、利用流動化學技術，還證明了產品的進一步衍生化具有可行的放大程序。

4、關于Vapourtec

Vapourtec是一家專業設計和制造流動化學設備的公司。Vapourtec公司的連續流動化學系統質量可靠、性能成熟、高效能模塊系統可隨您的流動化學生產能力的擴大而拓展。反應器可進行組合，實現多步合成。無需使用任何工具數秒內即可完成反應器更換。

UV-150反應器

UV-150反應器消除了傳統批次光化學的問題，可以充分發揮光化學的潛力。在連續流動操作下，它提供了安全、精確、高效、一致和可擴展的光化學。

圖7:vapourtec UV-150光化學反應器

●  UV-150光化學反應器與Vapourtec R系列和E系列流化學系統兼容，操作簡便；

● Vapourtec提供3種不同的光源，提供220納米至650納米之間的精確波長；

●  可以在-20°C到80°C之間設置反應溫度。

參考文獻

[1] Multicomponent Direct Assembly of N-Heterospirocycles Facilitated by Visible-Light-Driven Photocatalysis

Oliver M. Griffiths and Steven V. Ley

The Journal of Organic Chemistry 2022 87 (19), 13204-13223 DOI:10.1021/acs.joc.2c01684

[2] Total Synthesis of Phytotoxic Radulanin A Facilitated by the Photochemical Ring Expansion of a 2,2-Dimethylchromene in Flow

Bruce Lockett-Walters, Simon Thuillier, Emmanuel Baudouin, and Bastien Nay

Organic Letters 2022 24 (22), 4029-4033  DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01462