在體內直接生成CAR-T細胞

嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法在血液系統惡性腫瘤的治療中取得了顯著成功，并在系統性紅斑狼瘡等自身免疫病中展現了巨大潛力。然而，傳統的 CAR-T 細胞制備方法依賴于體外病毒感染，生產流程復雜，價格昂貴，并且存在細胞因子釋放綜合征（CRS）以及致瘤性等潛在風險。近年來，mRNA 技術的成熟和廣泛應用，帶來了一種更安全、更快捷的 CAR-T 細胞構建方案——將 mRNA 注射到體內，直接在體內原位生成 CAR-T 細胞。然而，當前基于脂質納米顆粒（LNP）的 mRNA 遞送方法面臨著 T 細胞攝取差和內體逃逸效率低的挑戰。因此，迫切需要開發一種能夠在體內特異性且高效地將 mRNA 遞送至 T 細胞的新型遞送載體。

2025 年 3 月 10 日，華南理工大學王均教授、許從飛副教授等人在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發表了題為：Leveraging T cell-specific fusogenicity of HIV for in vivo mRNA delivery to produce human CAR-T cells 的研究論文。該研究利用 HIV 病毒的 T 細胞特異性融合，開發了一種 T 細胞特異性融合病毒樣顆粒（T-FVLP），能夠模擬 HIV 病毒，高效地將 CAR mRNA 遞送到 T 細胞中，從而在體內產生人類 CAR-T 細胞。小鼠模型實驗顯示，T-FVLPmCAR 能夠在體內生成足夠的 CAR-T 細胞并有效治療淋巴瘤，且不會引發細胞因子釋放綜合征及神經毒性等副作用，從而為傳統的 CAR-T 生產提供了一種可擴展的、更安全的替代方案。

人類免疫缺陷病毒（HIV）是導致人類艾滋病的病毒，是一種由包膜、衣殼和 RNA 組成的 RNA 病毒，能夠感染人類 CD4⁺ T 細胞。HIV 病毒上的包膜糖蛋白 gp160 能夠識別 T 細胞上的 CD4 分子，從而促進病毒包膜與 T 細胞膜的融合。這一過程使得由衣殼蛋白 gag 裝載的基因組 RNA 能夠直接遞送至 T 細胞的細胞質中，從而繞過了內吞作用途徑。此外，還有研究證實，一種突變的 gp160 能夠靶向 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 細胞，這擴大了對不同 T 細胞亞群的靶向潛力。因此，HIV 是一種天然的 RNA 藥物載體，具有自己的遞送方式，通過細胞靶向膜融合機制，能夠特異且高效地將 RNA 遞送至 T 細胞中。在這項新研究中，研究團隊利用 HIV 病毒的膜融合機制，設計了一種 T 細胞特異性融合病毒樣顆粒（T-FVLP），能夠模擬 HIV 病毒，高效地將 CAR mRNA 遞送到 T 細胞中（T-FVLP_mCAR），從而在體內產生人類 CAR-T 細胞。T-FVLP 呈球型囊泡狀結構，直徑為 97.2 納米，生產效率為 1 × 10⁷ 個 293T^B2M?/?細胞產生 1.5 × 10⁹ 個 T-FVLP 顆粒。

T-FVLP_mCAR 在其表面展示一種突變型包膜糖蛋白 gp160，并通過衣殼蛋白 Peg10 裝載 CAR mRNA。突變型 gp160 能夠特異性識別人類 T 細胞，并啟動 T-FVLP_mCAR 與 T 細胞膜的融合，從而將 CAR mRNA 直接遞送至 T 細胞的細胞質中，以生成人類 CAR-T 細胞。

每只小鼠通過系統注射T-FVLP_mCAR，只需低于 1 微克的 anti-CD19 CAR mRNA，即可在小鼠體內產生足夠的 CAR-T 細胞來治療 B 細胞淋巴瘤，且不會引發細胞因子釋放綜合征及神經毒性等副作用。

總的來說，該研究開發了一種 T-FVLP_mCAR，它模擬了 HIV 的活性識別和膜融合機制，能夠高效且特異性地將 CAR mRNA 遞送至人類 T 細胞。這種策略能夠實現體內瞬時人類 CAR-T 細胞的生成，從而提高 CAR-T 細胞療法的效率和安全性。

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