作者：Davy De Wilde, Thomas Dreher, Christian Zahnow, Ute Husemann, Gerhard Greller,Thorsten Adams 和 Chris Fenge

    在過去幾年中，一次性的生物反應(yīng)器已經(jīng)在現(xiàn)代生物制藥工藝中逐步得到應(yīng)用（1, 2），這因為該技術(shù)能夠增加靈活性，降低投資及操作成本。此外，一次性技術(shù)還可提升產(chǎn)量，縮短藥物上市時間（3）。如今對于哺乳動物細胞和昆蟲細胞培養(yǎng)而言，市場上已經(jīng)有許多一次性生物反應(yīng)器可供選擇，但可供微生物培養(yǎng)的一次性解決方案仍是十分有限。

      一般情況下，通常在臺式攪拌型生物反應(yīng)器中進行工藝的建立和優(yōu)化。在開發(fā)一個穩(wěn)健的細胞培養(yǎng)工藝過程中，人們面臨的一個挑戰(zhàn)便是如何便捷地放大至zui終生產(chǎn)規(guī)模。當使用和已有充分理解的攪拌式原理不同的生物反應(yīng)器時，由于對其設(shè)計特征尚無*研究，該放大過程則顯得尤為關(guān)鍵。

      在生產(chǎn)工藝的開發(fā)過程中，放大過 程是一個重要并且可能是比較耗時的步驟。這個過程所包括的內(nèi)容不僅僅是在更大的體積進行同樣的操作這么簡單。它需要*理解不同規(guī)模的生產(chǎn)工藝，以確保從早期臨床試驗到zui終生產(chǎn)規(guī)模的整個放大過程中保持一致的質(zhì)量和滴度（6）。現(xiàn)在，很多公司采用化學(xué)計量學(xué)手段，如實驗設(shè)計(DoE)和多變量數(shù)據(jù)分析（MVDA）來建立關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍以定義一個穩(wěn)健生產(chǎn)工藝設(shè)計空間。尤其是在商業(yè)工藝開發(fā)的后期階段，能否開發(fā)出能夠代表全產(chǎn)規(guī)模工藝的縮小規(guī)模（Scale-Down）模型對有效進行工藝開發(fā)至關(guān)重要。

 
       對不同規(guī)模的生物反應(yīng)器特性的詳 細的研究顯然有助于穩(wěn)健生產(chǎn)工藝的開發(fā)和放大（6）。需要考慮的典型參數(shù)有氧傳質(zhì)、混合和熱傳遞特性，以及剪切作用。
      在過去30年間，不銹鋼攪拌式生物反應(yīng)器已成為行業(yè)內(nèi)的黃金標準，主要是因為不銹鋼攪拌式反應(yīng)器具有簡捷放大的特性。這些被充分掌握的設(shè)計原理已經(jīng)多次被證明可以成功開發(fā)并放大至安全、穩(wěn)健的商業(yè)化工藝規(guī)模。此外，不銹鋼攪拌式生物反應(yīng)器還使用戶能夠?qū)⑺麄円延械闹R——尤其是平臺化的工藝知識，應(yīng)用到新藥的生產(chǎn)工藝中去，并開展相關(guān)實驗以縮短開發(fā)的周期。
       然而，很多市面上的一次性生物反應(yīng)器卻背離了這樣的黃金標準。尤其是在容器設(shè)計、攪拌設(shè)計以及通氣策略方面都不同于經(jīng)典的攪拌式設(shè)計原則，它們沒有在不同規(guī)模之間保持一致性和幾何相似性（6）。因此放大過程可能會變得比較復(fù)雜，在工藝轉(zhuǎn)移過程中也可能會增加額外的風險。 
      為了給上述問題提供一種解決方案， 賽多利斯斯泰帝生物技術(shù)有限公司開發(fā)了工作體積從250mL到2000L的一系列一次性生物反應(yīng)器。它們是根據(jù)已獲驗證的攪拌式生物反應(yīng)器的各種設(shè)計原則進行設(shè)計的。這種設(shè)計能夠確保工藝能簡捷地放大至2000L的規(guī)模，而且還有助于將工藝轉(zhuǎn)移至已有的生產(chǎn)設(shè)施中去。 
       在此，我們針對這些生物反應(yīng)器的不同設(shè)計方面，以及它們對單位體積輸入功率、混合時間以及體積傳質(zhì)系數(shù)等關(guān)鍵工藝工程參數(shù)（9）的影響等內(nèi)容進行詳述。我們比較了大規(guī)模一次性生物反應(yīng)器Biostat® STR系列與小規(guī)模一次性生物反應(yīng)器系列ambr250(250 mL)以及一次性反應(yīng)器UniVessel®SU 2L之間的特性。這些生物反應(yīng)器系列常用于工藝的開發(fā)、優(yōu)化及特征研究過程中。

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1.攪拌式生物反應(yīng)器的設(shè)計原理及其放大標準
2. 賽多利斯斯泰帝公司一次性生物反應(yīng)器使用經(jīng)典攪拌式罐體設(shè)計
3.工藝工程特征研究

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基于經(jīng)典攪拌式罐體設(shè)計原則，一次性生物反應(yīng)器擁有優(yōu)異的的放大性能

由于其優(yōu)異的性能特征，使ambr250， UniVessel® SU和Biostat® STR生物反應(yīng)器成為哺乳動物細胞培養(yǎng)，乃至于要求苛刻的高密度細胞培養(yǎng)或微載體細胞培養(yǎng)的工藝的理想之選。三葉斜漿的低剪切攪拌能夠提供均質(zhì)的混合。采用無顆粒脫落的微型氣體分布器，操作人員可在2000L規(guī)模時獲得高達40 h–1的氧傳質(zhì)速率。和其它的一次性生物反應(yīng)器一樣，這些系統(tǒng)會使細胞培養(yǎng)操作變得更加靈活，更節(jié)約成本也更節(jié)約時間。它們經(jīng)典的攪拌式罐體設(shè)計使其可以采用*并有先例的放大指標，如單位體積輸入功率或槳尖速度等。另外，所有不同規(guī)模生物反應(yīng)器的幾何相似性也便于工藝放大和縮小以及工藝的轉(zhuǎn)移，因此可以顯著降低放大及工藝轉(zhuǎn)移過程中所存在的風險。此類一次性攪拌式生物反應(yīng)器解決方案可實現(xiàn)從250mL到至2000L的無縫放大。這些特征使其對任何現(xiàn)代生物制藥的研發(fā)和生產(chǎn)，包括單抗、重組蛋白和疫苗，都是之選。

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