圖片來源：Science Signaling

作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，并在體外利用嵌合抗原受體（CAR）進行修飾，使其能夠特異性識別癌細胞，后再將改造后的T細胞擴增、回輸至患者體內。

雖然CAR-T療法已經在血液癌上表現出巨大的潛力，但是迄今為止，科學家們依然未能*解析CAR-T細胞對抗癌癥的生物學途徑。他們相信，弄清楚這些通路對于研發下一代CAR-T細胞療法很重要，有望減少副作用、預防復發，以及應用于實體瘤治療中。

8月21日，《Science Signaling》期刊發表了這一篇以“Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function”為題的研究。來自于Fred Hutchinson癌癥研究中心的科學家們設計了兩種不同的CARs，并比較了它們對T細胞的影響差異。他們發現，信號強度是決定T細胞命運的關鍵因素。

文章作者、免疫療法綜合研究中心主任Stanley Riddell表示：“當我們2014年開始這項研究時，我們試圖了解CAR-T療法的生物學原理。”

“小車”

嵌合抗原受體“小車”是一種修飾T細胞的合成受體，位于T細胞表面的部分負責識別癌細胞，而位于T細胞內的部分由不同的部分組成，其中包括T細胞信號單元——共刺激結構域（a costimulatory domain）。

在新的研究中，Stanley Riddell帶領團隊比較由兩種常用的共刺激結構域構成的不同CARs——CD28、4-1BB的區別。具體而言，他們分析了這兩種不同“小車”驅動T細胞、影響T細胞行為以及對抗人類癌細胞有效性的細節。

他們發現，兩種類型的CARs都啟動了相同的信號通路，但是信號時間、強度各不相同：

1） CD28表現出更快、更強的信號活動，而4-1BB則相對更慢、更溫和。隨后，研究人員以患有淋巴瘤的小鼠為模型證實，修飾有4-1BB的T細胞在清除癌細胞上效率更高。

2） T細胞中一種信號蛋白Lck會調控CD28 CAR-T小標的信號強度。這意味著，科學家們可以通過操縱這一蛋白來控制CD28的反應。

3） 4-1BB CAR-T細胞會表達更多與T細胞記憶相關的基因。這表明，4-1BB CAR信號可能有助于延長T細胞壽命并維持其抗癌作用。

與信號強度較低的CAR-T細胞（中間一列）相比，信號強度較強的CAR-T細胞（右列，紅色）對小鼠淋巴瘤細胞的作用較弱。（圖片來源：A.I. Salter et al., Science Signaling）

研究意義

文章作者、醫學博士Alex Salter表示：“人們對于T細胞靶向癌細胞很感興趣，但是對于CARs對T細胞的指示卻知之甚少。我們希望弄清楚CARs是如何向T細胞傳遞指令的。”

“結果表明，不同的CAR有不同的用途。CD28更快、更強的反應可能對某些癌有力，而反應較慢卻更持久的4-1BB則可能對其他癌癥有效。” Alex Salter解釋道。

通過質譜分析方法，研究團隊對T細胞信號傳導中所涉及的蛋白質進行了全面的分析。“我們希望借此開發一套針對T細胞信號傳導中磷酸化蛋白的靶向檢測，從而推進免疫治療的發展，為患者開發出更有效的CAR-T細胞療法。” Stanley Riddell表示道。

研究人員強調，他們的發現并不意味著某一種CAR相比于其他更好，但是卻可以解釋為什么一些患者無法受益于對其他患者有效的CAR-T療法，為什么一些患者會表現出嚴重的副作用，為什么一些患者會在治療之后癌癥復發……

下一步，Fred Hutch團隊將繼續探索如何設計下一代“小車”。

責編：風鈴

參考資料：

First in-depth profile of CAR T-cell signals suggests how to improve immunotherapy