基因毒性雜質檢測

ICH M7

筆者查詢ICH，發現從2023年4月3日起ICH M7(R2)指導原則進入了“Step 5”，即實施階段（Implementation）。

基因毒性雜質，簡稱基毒雜質，即遺傳毒性雜質。自從ARB類降壓藥纈沙坦中發現基毒雜質NDMA以來，N亞硝胺雜質引發了各國藥品監管機構、制藥企業、藥物研發機構、CXO等的重點關注。

NDMA結構

ICH M7全稱“Assessment and control of DNA reactive(mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk”，其關注的對象：在較低水平時也有可能直接引起DNA 損傷，導致DNA 突變，可能引發癌癥的DNA 反應性物質，即致突變雜質。M7指導原則為基毒雜質的鑒別（Identification）、分類（Categorization）、界定（Qualification）和控制（Control）提供了實用框架。

這次是M7指導原則的第二次修訂，即M7（R2），整體框架和主要內容沒有變化，僅在以下方面有所調整：

l                      本次修訂將M7分為兩個相關聯的文件，第一份文件是指導原則主體，第二份文件是關聯的附件。

l                      在指導原則附錄3，新增了7個化合物的可接受攝入量（AI）或每日允許暴露量（PDE），并在附件（Addendum）中增加了這7個化合物的各論。

l                      調整了致突變雜質的危害性評估和控制策略的部分要求和問題回答。比如：“潛在致突變性”等同“潛在遺傳毒性”么？答：不等同，潛在遺傳毒性是指潛在的致突變性、潛在的致染色體斷裂性或潛在的致多倍體性。明確M7指導原則關注致突變性。更多問答，請見M7(R2) Q&As文件。

l                      由于臨床治療技術的進步，M7（R2）中將HIV患者的生存期從1-10年修改為＞10年。

l                      其他，如語法編輯和格式化等。

藥品中常見的基毒雜質有：N亞硝胺類、磺酸酯類、疊氮類等。不同于普通雜質檢測，基毒雜質的檢測面臨更多的挑戰：

1、基毒雜質雜質種類，差異大，需要多種分析手段和方法；

2、基毒雜質含量低，需要高靈敏度儀器（包括預處理方法）；

3、對儀器的定性定量準確性和重現性要求高；

4、要求儀器維護方便和交叉污染低。

藥品中基毒雜質，可能來源于原料藥本身（如雷尼替丁等），輔料（如二甲雙胍緩釋制劑），原料藥和制劑生產過程使用的溶劑（如纈沙坦等），以及包材（如橡膠材料可能引入亞硝胺雜質）、生產工藝、存儲過程等。

基于以上的認識，島津參考權威機構要求，如國家藥監局相關文件要求、EP 2.5.42、USP <1469>等，為制藥和藥檢客戶提供先進的分析儀器和解決方案，分享檢測經驗。并為此精心制作了《亞硝胺分析UFMS解決方案》等檢測方案，涵蓋沙坦類藥物、雷尼替丁、“神藥”二甲雙胍和生產使用的溶劑等，供客戶參考使用。

除了亞硝胺之外，磺酸酯類、疊氮類也是關注對象，島津推薦HS+GC-MS檢測磺酸酯類，LC-MS/MS檢測疊氮類。島津可提供覆蓋法規要求的各類分析儀器，供藥品CMC和檢驗檢測的客戶使用。

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