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放射性藥物是一類由放射性同位素化合物組成的生物活性藥物，主要包括放射性核素制劑、核素標記藥物等，用于治療和譬如正電子發射斷層掃描(PET)的影像診斷。目前，國內外已獲批的放射性藥品在惡性腫瘤、心腦血管疾病、中樞神經系統疾病等診斷與治療方面都發揮著特殊且重要作用。

據上海藥品審評核查中心發布的最新文獻資料【1】，國際各權威組織始終保持著對放射性藥物的高度關注。歐盟和國際藥品認證合作組織分別在2009年和2021 年發布了 GMP 附錄 3，均涉及放射性藥品生產。2020年4月，國際原子能機構和WHO 發布了“放射性藥品GMP指南”正式版，明確了適用場景同時強調了驗證和確認的重要性。期間，FDA（下屬美國藥品審評和研究中心 CDER）也發布了有關放射性藥物的指導原則（見表1）

表1

中國在2012年12月針對放射性藥品特點發布GMP（2010 年修訂）的附錄六，在 2022年3月根據國務院令752號對1989年國務院頒布的《放射性藥品管理辦法》進行了第3次修正。為了科學指導國內放射性藥物研究，CDE相繼出臺了3個技術指導原則，NMPA更是于近期發布重要法規文件（見表2），無疑將進一步推動國內相關企業對放射性藥物的研發熱情和力度，科學高效開展放射性治療藥物領域的臨床研究，提升中國企業在這個細分領域的國際競爭力。

表2

放射性體內診斷藥物非臨床研究技術指導原則中對未標記的配體或載體、含穩定同位素的配體或載體、活性分子經衰變后的產物、輔料（如還原劑、穩定劑、抗氧化劑等）、雜質、殘留溶劑等統稱為非放射性組分，雖然在本版指導原則中暫未提出具體限度要求，但因目前放射性藥品品種均收載在藥典二部，如涉及相關組分的檢測和限度要求，應首先遵循藥典通則，對未收載的，也應參ChP、ICH、USP或EP相關要求。 

殘留溶劑一直是藥品質量風險控制的重要監管項目，ICH Q3C（R8）、 ChP 2020<0861>、USP<467><1467>、EP2.4.24對此都提出具體要求，對于放射性藥品也是如此。其中，氟[18F]脫氧葡糖(18F-FDG)注射液作為目前國內醫療機構核醫學科應用最為廣泛的放射性診斷藥物之一，因其有效期只有6h，通常由配備醫用回旋加速器的醫療機構制備后供本單位使用。據中國食品藥品檢定研究院發布的最新數據顯示【2】，在中檢院對16個省、自治區、直轄市的38家醫療機構（2016-2021備案）制備的123 批18F-FDG進行備案檢驗中發現，產品不合格率為14.6%，而不合格項目主要為pH和殘留溶劑。

<通則0861附錄1 藥品中常見殘留溶劑及限度>

本方案采用先進流量控制系統的Nexis GC-2030氣相色譜儀對氟[18F]脫氧葡糖（18F-FDG）（低殘留考量）和前列腺特異性膜抗原PSMA（高殘留考量）（冷藏全衰）中的乙腈、乙醇、異丙醇三種殘留溶劑進行氣相色譜方法考察，意在為相關客戶的實際樣品測試的方法確定提供數據參考。

注：美國藥典USP <467>，乙腈最大日用量為4.1毫克/天，相當于400ppm的濃度，乙醇和異丙醇建議低于50毫克/(5000ppm)。

儀器信息及分析條件如下表：

*乙腈、乙醇和異丙醇購自Kanto Chemical Co, Inc，去離子水被用來稀釋所有的三種標準配制成一種混合溶液

01分離度考察

對色譜條件優化后，從圖1可以看到在20%(v/v)乙腈和異丙醇分離度超過1.5，說明該色譜條件滿足分離要求。

圖1 20%(v/v)濃度下三種溶劑的色譜圖

02重復性、靈敏度和穩定性考察

首先，分別對高濃度范圍1%-20%和低濃度范圍0.005-0.1%(v/v)進行線性考察（見圖2和圖3）。結果顯示，Nexis GC-2030對乙腈、乙醇和異丙醇在0.005-20%寬濃度范圍內都呈現出良好的線性關系，特別是在低濃度范圍可達到0.9999。

用0.005%(v/v)濃度下進行重復性試驗來考察該方法的靈敏度和穩定性（見表3和圖4）。結果顯示峰面積%RSD均低于2.5，信噪比均高于35，因此0.005%(v/v)可作為該方法的定量限（LOQ）。

表3 目標化合物峰面積和信噪比重復性結果

圖4 殘留溶劑疊加色譜圖

03樣品測試驗證結果

用該方法對4份樣品（取自新加坡AIM機構）的乙腈、乙醇和異丙醇殘留進行精準測試。檢測結果如下表。說明Nexis GC-2030可以對較寬殘留溶劑范圍進行準確測定。

圖5：四份測試樣品和0.01%（v/v）混標的色譜對比圖

（以上數據來自Elgin Ting , Cynthia Lahey ，Shimadzu (Asia Pacific) Pte Ltd.）

島津Nexis GC-2030能精準應對放射性藥物溶劑殘留的分析。該系列的氣相色譜儀全面承載島津60余年GC技術與經驗沉淀，不斷強化智能分析和在各領域的適用性，通過全新的分析體驗為現代實驗室的發展賦能。

隨著中國藥典對于各品種重點質控標準與國際接軌，島津將繼續深耕醫藥行業的各類分析應用，持續助力中國客戶的精準分析！

引用文獻：

【1】方笑語. 放射性藥物的發展狀況及監管思考.上海醫藥,2023,44(3):60-64

【2】賈娟娟,張文在,弓全勝等.醫療機構制備氟[18F]脫氧葡糖注射液的質量檢驗回顧及建議.同位素,2023,32(1):77-82

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