研究背景
碳酸甘油酯(2,4 -羥甲基-2-氧-1,3-二氧戊環)是一種可生物降解、無毒、不易燃、低蒸汽壓的水溶性液體。它具有廣泛的應用，包括作為制備商業化學品和聚合物的分子砌塊、作為有機溶劑、作為電池中電解質的載體以及化妝品、個人護理和保健品中的添加劑和保濕劑。從環境和經濟角度來看，碳酸甘油酯是甘油生物煉制中非常具有吸引力的目標產品之一。
制備過程
從甘油直接制備碳酸甘油酯的方式，包括光氣化、CO/O2氧化羰基化、CO2羧化、尿素甘油裂解以及與二烷基或烯化碳酸酯的酯交換(圖1)。甘油(1)和有機碳酸酯之間的酯交換反應，如碳酸乙烯酯、碳酸二乙酯或碳酸二甲酯受到了極大的關注。
圖1. 甘油轉化為甘油碳酸酯的合成方法
康寧歐洲認證實驗室、列日大學綜合技術與有機合成中心（CiTOS）J.-C. M. Monbaliu教授利用微通道反應器，開發了將甘油轉化為碳酸甘油酯的無溶劑和無金屬并且可擴大的連續流綠色生產工藝。
工藝研究
1. 新工藝初步探索
J.-C. M. Monbaliu教授利用T型混合器和PFA線圈及背壓閥制成的模塊化連續流動組件進行初步工藝探索。
圖2. 甘油碳酸酯化均相體系的連續流工藝流程圖
研究結果顯示：
選擇已知的甘油碳酸酯化有機堿DBU作為基準催化劑，反應主要產物為碳酸甘油酯(2)，副產為碳酸甲酯((2-氧代-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)（3）；
DMC/甘油摩爾比為3:1，催化劑為1mol %，反應時間為2min，碳酸甘油酯(2) 具有較高的轉化率(89%)和選擇性(79%)；
DBU的催化負載評估發現，催化劑用量對轉化率和選擇性都有重要影響，從0.1mol%增加到1mol%，轉化率從43%增加到89%，但選擇性在79-87%范圍內下降；
在連續流工藝(135°C, 2 min, 3eq. DMC) 條件下，對有機超堿催化劑庫(圖3，表1) 進行篩選。1mol%的催化劑用量對反應轉化率/選擇性具有最佳的平衡；
巴頓堿(Entry 5)和磷腈類堿(Entry9-13)獲得了很好的結果，使甘油轉化率在93-97%范圍，碳酸甘油酯（2）的選擇性在80-87%范圍。巴頓堿是非常有效的有機催化劑，碳酸甘油酯的產率最高(87%)。
圖3. 用于篩選甘油碳酸酯化的有機堿的結構
表1. 有機堿作為催化劑的實驗結果
2. 康寧雜化反應器連續流工藝驗證
康寧不同規格的微通道反應器可以混合使用，快速進行工藝研究及放大。作者利用康寧實驗室規模G1反應器和康寧低流量（LF）反應器（持液體積為13.5 mL）進行連續流工藝驗證：
預熱至50℃的甘油以流速為1.45mL/min(1eq.)輸送進入康寧G1 反應模塊;
0.041M DBU/DMC溶液以流速為5.05 mL/min(1mol% DBU, 3 eq. DMC);
兩種流體都在康寧反應器的第一個流體模塊內混合，后續4個串聯的玻璃模塊用于延長反應停留時間，反應溫度設定為135°C;
反應器的出口裝有Zaiput BPR-10背壓調節器，設置為7bar;
反應穩定后收集的反應液用飽和NH4Cl水溶液淬滅，樣品用乙醇稀釋，并用GC/FID分析。原料轉化率為93%，碳酸甘油酯收率為74%，選擇性為79%。
圖4. 康寧G1-LF反應器合成碳酸甘油酯
3. 放大驗證
利用康寧中試規模G1-5FM反應器（持液體積為41 mL）進行產能放大驗證：
采用上述相同的工藝參數(135°C, 7 bar, 2 min, 1 mol% DBU, 3eq. DMC)，收集穩定工藝樣品經處理后進行GC/FID分析，此時轉化率98%，碳酸甘油酯選擇性為80%，碳酸甘油產量為68.3摩爾/天(約8公斤/天)；
結果一致，無需重新優化。
4. 底物范圍擴展
作者將該連續工藝擴展到其它液態的1,2-二醇(4a-h，Table 2)。其中二醇4a, b, d和f具有與甘油1相似的空間和電子特征，在條件A下與DMC進行酯交換，轉化率在82-96%范圍內，對相應的碳酸酯5a, b, d和f的選擇性在79-85%范圍內(Table 2, Entry 2,3,5和7)。
表2. 條件A: 135°C，停留時間2分鐘，1 mol%催化劑，7 bar；條件B: 160°C，停留時間4分鐘，2 mol%催化劑，7 bar；條件C: 180°C，停留時間8分鐘，2 mol%催化劑，11 bar；a轉化率和收率由GC/FID測定。b收率，以均三甲苯為內標，用高場1H-NMR測定。c轉化用GC/FID測定，收率以均三甲苯為內標，用高場1H-NMR測定。
圖5. 在線核磁共振光譜儀進行在線實時監測
圖5顯示了在線核磁共振優化的一個實例，2,3-丁二醇(4c)到5c碳酸酯化過程的代表性核磁譜圖，通過比較4c (0.6 ppm，淺灰色)和5c (1ppm，深灰色)的特征信號的相對強度來對反應進行定性評估。
研究還發現：
對于一些空間位阻較大的或特定結構特征的二元醇，在條件A下的轉化率較低，需要重新優化；
一些底物如二醇4e, g和h需要160°C和更長的停留時間(4分鐘)，使用2mol%的催化劑才能使相對應的碳酸酯5e, g和h獲得63-96%的轉化率和87-91%選擇性范圍；
而底物4c的要求更高，需要在180°C和2 mol%巴頓堿的條件下停留時間8min才能獲得72%的收率；
作者利用Magritek®的43MHz 在線核磁共振光譜儀進行在線實時監測，快速提升重新優化效率。
研究小結
作者成功開發了一種用于碳酸二甲酯與1,2-二醇的酯交換的無溶劑有機催化連續流工藝；
2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(巴頓堿)被認為是非常有效的有機催化劑，在最佳條件下可以獲得94%甘油轉化率和碳酸甘油酯87%選擇性；
康寧不同規格的微通道反應器可以混合使用，快速進行了工藝放大可行性驗證；
在G1反應器中可以實現產能為68.3mol/d(約8kg/d)，從工業角度來看是非常具有價值的工藝；
在線NMR有效地提升了優化分析效率。
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