工藝強化是連續制造的一個重要方面，其目標是減少設備尺寸、成本、能耗、溶劑和廢物產生。微反應器技術是工藝強化的一個重要手段，旨在通過工藝強化實施連續加工，并最終提供可持續的原料藥規模化生產。
氯化物是原料藥合成中的良好中間體，但由醇合成氯化物需要高毒性和廢物密集型氯化劑，如亞硫酰氯、磷酰氯、新戊酰基氯化物、Vilsmeier試劑、甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-[1,3,5]三嗪、DMF、草酰氯和光氣等。通常氯化劑以化學計量或過量使用，會導致大量有毒、有害廢物的產生。
圖1. 由氯化物產生的衍生物
理想的工藝是通過氯化氫（HCl）將醇轉化為氯化物，這將最大限度地減少廢物的產生。但這一過程需要解決氯化氫的腐蝕問題。
圖2. 氯化氫（HCl）將醇轉化為氯化物
為了解決氯化氫（HCl）在工藝過程中腐蝕問題，荷蘭Technische Universiteit Eindhoven的研究者將操作平臺分為干區和濕區來處理腐蝕性氯化氫。
微反應器為氣液反應提供了一個很好的平臺，它具有高的比表面積，從而獲得高的傳熱和傳質速率。此外，由于微反應器的持液體積小，在進行連續反應時只需要對持液體積加壓，其本質安全的特性允許對廣泛的工藝條件進行工藝強化研究。
一、氯化氫輸送裝置
純態氯化氫對不銹鋼和哈氏合金無害，然而當水分量上升到10ppm以上時，就會發生嚴重的腐蝕。因此，需要絕對干燥的條件來防止設備的腐蝕。
作者將實驗裝置分為干區和濕區，干區作為氯化氫氣體輸送裝置，濕區作為反應裝置，避免了腐蝕。
圖3. 氯化氫輸送裝置
為了防止濕氣進入裝置，所有接頭均為世偉洛克VCR型，管道使用了?" 尺寸的不銹鋼管道。一個氮氣瓶壓力設置為40Bar，用于系統的啟動和關閉。另外兩個氮氣鋼瓶壓力設置為15Bar，用于實驗時對系統進行持續吹掃，以防止水分擴散到質量流量控制器中。并且在輸送裝置的最后一個閥門之后添加了一個內徑為250μm的2m長的不銹鋼尾管 。
為了加強水分子從管道表面的解吸，作者安裝了一條真空管線。在開始操作和拆卸裝置之前，采用了循環真空吹掃程序。
二、氯脫羥基裝置
常壓下，液體醇用圖4中的氯脫羥基裝置HPLC泵進行泵送。氣液段塞流在Y-混合器中啟動，并繼續進入ETFE反應器。
圖4. 氯脫羥基裝置
微反應器由內徑為762μm的ETFE管道制成。當使用內徑為1mm的管道代替時，由于壁厚較薄，在操作時觀察到氣體逸出到了加熱介質中。在進入背壓調節器（BPR，最高可達16 bar）之前，讓熱產物流過30cm長的管道來進行冷卻。
三、實驗結果和討論
理論上，氣體在液體中的溶解度隨壓力增加而增加，隨溫度降低而降低。此外，在整個反應器中，氣體會隨著反應的進行而被消耗。隨著溫度的升高，由于氣體的大量膨脹和快速的消耗，氣體膨脹的程度和停留時間很難量化。因此，反應成功的衡量標準是基于合成氯化物的產量，而停留時間是根據流動狀態進行估計的。
圖5. 氯化氫氣體在1-丁醇和苯甲醇中的溶解度
圖6. 氣體和液體混合點到Y混合器的距離
使用氣體的目標之一是最大限度地減少過量使用HCl。
作者之前用3當量鹽酸進行的研究中，在120°C下停留15分鐘，獲得了99%以上的芐基氯產率；
將HCl氣體的當量降低到1，相同的停留時間下，在60℃時為80wt%，在100℃時為89wt%；
由于氣體的顯著膨脹，導致停留時間顯著縮短，因此沒有對更高的溫度進行研究；
二芐基醚是副產物，其在60℃時的含量為3wt%，100℃時的含量為5wt%。
3.1 氯化氫過量對產物的影響
為了觀察芐基醚的形成是否可以最小化，同時最大限度地提高芐基氯的產量，作者研究了氯化氫過量對產物的影響。
當量逐漸從1.0增加到2.0，100°C時副產物的形成沒有變化。然后在1.1和1. 5當量下篩選不同的反應溫度。
表1. 不同溫度和氯化氫當量對芐基氯和二芐基醚的影響
表1中的結果表明，選擇性不會隨著氯化氫當量的增加而提高。當量增加時，反應器中的氣體滯留量增加，這導致了停留時間略有減少。
3.2 壓力對反應物、產物
和副產物重量分布的影響
隨著壓力從5Bar增加到16Bar，產量從79wt%增加到93wt%，而副產物的形成保持不變（3-4wt%）。因此表明，較高濃度的氯化氫增加了轉化率，但對選擇性沒有影響。
圖7. 壓力對benzyl chloride（紅色）和苯甲醇（藍色）和二芐基醚（綠色）重量分布的影響
工藝參數優化的最佳條件為：100°C、1.2當量氯化氫、20分鐘停留時間和背壓10 Bar，此條件下原料高效轉化并獲得96wt%的芐基氯。
3.3底物拓展范圍
將芐醇的優化條件應用于一系列脂肪醇和芐醇。實驗顯示在芐基氯的最佳條件下，即100°C、10 bar背壓和1.2當量的氯化氫。
圖8. 底物拓展實驗
當使用脂族醇時，觀察到氣體溶解度有顯著降低，這導致在Y混合器和BPR出口處都出現大的氣塞。氣塞的增加使得停留時間大幅降低至5分鐘以內。增加反應器的持液體積至10ml，控制停留時間在15-20分鐘的范圍內。
本文介紹了一種僅使用氯化氫氣體的無溶劑連續工藝的開發，通過使用氯化氫氣體代替有毒氯化劑，用于醇連續合成氯化物；
將操作平臺分為干區和濕區，用于處理腐蝕性氯化氫。干區用于輸送氣體和防止腐蝕，而濕區用于進行化學轉化；
使用氯化氫氣體代替鹽酸使得氯化氫當量從3減少到1.2。在20分鐘的停留時間內，芐醇轉化，并生成96wt%的芐基氯；
該連續工藝不使用溶劑，并且僅生成副產物水。此工藝是一種典型的綠色工藝，且具有一定的底物拓展性。
參考文獻：DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00014
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