研究背景
芐位氧化反應是有機合成中重要的官能團轉化方法之一，但傳統的芐位氧化反應通常需要高溫和強氧化劑等嚴苛條件。
2018年，中科院上海有機所左智偉教授課題組，利用鈰催化劑CeCl3和醇共催化劑TCE在室溫和400nm LEDs光照下產生了高活性的烷氧自由基，進而活化烷烴的C-H鍵形成烷基自由基，通過自由基途徑最終實現輕質烷烴的高選擇性胺化和烷基化反應。
【新案例】光促雙重催化環加成反應
作者設想是否能將這一高效的協同催化體系應用于烷基芳烴C-H鍵的氧化反應，從而大幅提高反應效率，縮短反應時間，在連續流反應器中的實現更高的產量。
為驗證這一設想，左智偉教授課題組基于康寧低流量微通道反應器，構建了一套適用于氣液兩相反應的連續流動光反應系統（如圖1所示）。
圖1. 流動光反應器裝置圖
作者選用Ce(NO3)3•6H2O作為鈰源，三氯乙醇2,2,2-Trichloroethanol, TCE）作為HAT催化劑，乙苯作為模板底物，氧氣作為氧化劑，利用康寧微通道反應器，在400 nm LEDs光照下對共催化劑和流動參數進行了優化（實驗結果見table1）。
表1 . 蒽-鈰協同催化乙苯芐位氧化反應條件優化
對共催化劑的篩選結果表明：僅靠鈰-醇復合物催化反應，只能以14%的收率和1.3 mmol/h的產量獲得苯乙酮（table1，entry 1），這是因為反應催化效率低，原料轉化不完全造成的。
而當加入蒽類化合物作為共催化劑后，反應效果都會有不同程度的改善。其中，9,10-二溴蒽（DBA）具有非常好的促進效果，能夠將收率提升至92%，進而將產量提升至8.4 mmol/h（table 1，entry 2～5）。
氣液兩相的流速不僅決定著乙苯與氧氣的摩爾比，也會直接影響到反應的停留時間和氣液混合傳質效果，是決定反應效果的重要因素。
實驗結果表明:
在保持液體和氣體的流速比例不變，將兩相流速同時翻倍，縮短停留時間至1.8 min，會導致原料轉化不完全，只能獲得63%的收率；
若將兩相流速同時降低至原來的一半，延長停留時間至7.2 min，也會因為過度反應導致收率降低至73%。
此外，若保持液體流速不變，僅減半氧氣流速（氧氣與乙苯的摩爾比變小），小幅延長停留時間至4.3 min，則會因為氧氣濃度不足導致反應不完全，使得收率降至42%（table 1，entry 6-8）。
另外，對氧氣壓力的考察結果顯示，在保持停留時間不變的情況下，降低氧氣壓力至4 bar，會使產率降低至80%；而提高氧氣壓力至10 bar，也會導致過度氧化的比例增加。
在獲得最佳反應條件后，作者還與近期文獻報道的使用廉價金屬活化烷烴C-H鍵的光催化體系進行了比較。這些光催化體系包括：
Schelter小組使用的鈰催化體系;
Noël小組使用的TBADT催化劑;
段春迎小組使用的鐵催化體系;
以及Rovis等人使用的銅催化劑體系。
結果表明，在同樣的流動化學條件下，以上這些光催化體系的催化效率都很有限，產率和產量比作者發展的DBA/Ce催化體系顯著下降（table 1，entry 11～15）
在確立了最佳的反應條件后，作者進一步研究了該協同催化體系的底物普適性（table 2）。
表 2 烷基芳烴的底物拓展
研究結果表明：
對乙基苯類底物對位取代基電子效應影響的考察結果表明，無論苯環上帶有給電子（如甲氧基）還是吸電子取代基（如硼酸酯、乙酰基和酯基等）反應都可以順利進行，并以優異收率獲得苯乙酮類產物。
該催化氧化體系具有很好的化學選擇性，并沒有觀測到芐位C-C鍵斷裂導致的苯甲酸副產物。
對于芐位苯基取代的二甲苯和環狀的芴，也能在3.6 min的保留時間內，分別獲得79%和85%的收率，以及4.2 mmol/h和3.8 mmol/h的產量。
對于更加活潑的苯酞，反應則更加迅速，在更高的0.1 M濃度下實現85%的收率，取得7.7 mmol/h的高產量。
最后，對于烷基側鏈遠端取代的（如OTBS、Cl或CN等取代基）底物，反應同樣可以順利進行，以58%～84%的收率和1.9 mmol/h～5.2 mmol/h的產量選擇性地獲得芐位氧化的產物。
為了探究這種協同催化體系可能的機理，作者首先測定了DBA的UV-Vis吸收光譜和熒光發射光譜，結果顯示DBA可以吸收300～420 nm波長范圍內的光子，從而躍遷至激發態（[DBA]*）并發射出400 nm～550 nm的熒光（圖2A）。因此，400 nm LEDs光源可以激發DBA躍遷至激發態。
有研究表明，在有氧條件下氧氣能夠有效地淬滅DBA的熒光，產生DBA的自由基正離子（[DBA]•+）。而DBA的自由基正離子又有足夠的氧化性（E1/2= 1.45 V 相對于乙腈中的SCE[27]，圖2B）將Ce(III)再生為Ce(IV)（E1/2= 0.40 V相對于乙腈中的SCE），從而促進鈰的催化循環，顯著提高催化效率。
圖 2 (A)DBA 的 UV-Vis 吸收和熒光發射光譜,(B)的循環伏安圖,(C)可能的協同催化機理
根據以上的機理實驗和課題組之前對蒽-鈰協同催化和鈰-醇復合物LMCT-HAT催化機制的深入研究，作者提出了以下可能的催化循環：
首先，四價的鈰-醇在400 nm LEDs光照下發生光促的LMCT均裂過程，產生三氯乙氧自由基和三價鈰復合物。
隨后，三氯乙氧自由基在室溫下通過HAT過程活化乙苯芐位的C-H鍵，產生芐基自由基。芐基自由基再被氧氣捕獲形成芐基過氧自由基，進一步被體系中的還原性物種還原，最終形成氧化產物苯乙酮。
基態DBA吸收400 nm LEDs發出的光子躍遷至激發態，隨后被氧氣或體系中產生的過氧物種氧化，產生DBA自由基正離子。
DBA自由基正離子進一步與體系中的三價鈰復合物發生SET過程，從而將Ce(III)氧化再生Ce(IV)，自身得到一個電子回到基態，從而同時閉合有機光催化劑循環進和鈰催化循環。
本研究將康寧微通道反應器作為基礎，搭建了流動光化學反應器裝置，使得實驗效率變得高效。
采用蒽-鈰協同催化和LMCT-HAT催化策略，使用DBA和鈰-醇配合物作為光催化劑，在連續流反應條件下，以很高的效率實現了各種烷基芳烴的芐位C-H鍵的高選擇性氧化反應。
該催化體系使用廉價易得、環境友好的鈰醇催化劑和有機光催化劑，條件溫和，具有良好的官能團兼容性和廣泛的底物普適性。為發展關鍵藥物中間體的綠色合成提供新途徑。
參考文獻：
Acta Chim. Sinica 2023, 81
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