VISTA的結構與表達

VISTA是一種表達在造血系大多數細胞亞群上的免疫調節受體。髓系細胞表達高，小膠質細胞和中性粒細胞表達水平顯著增高。其次是其他髓系亞群，包括單核細胞、巨噬細胞、嗜堿性細胞和樹突狀細胞。與激活后不同階段誘導的其他檢查點不同，VISTA在這些亞群上以穩態的形式表達。

這種廣泛而*的表達模式意味著在調節免疫系統反應和區分免疫調節受體的前景方面具有重要的穩態作用。在淋巴細胞上，VISTA在原始CD4+T細胞以及FoxP3+T調節細胞（Tregs）上表達高。它在CD8+T細胞、自然殺傷細胞亞群和胸腺細胞上的表達水平較低。雖然VISTA在B細胞上沒有表達，但它在漿細胞上顯著表達。此外值得注意的是，研究發現在炎癥條件下檢測到VISTA的表達降低。

VISTA總長279個氨基酸，包括162個氨基酸的胞外結構域、21個氨基酸的跨膜結構域和96個氨基酸的胞內結構域。在胞內結構域中沒有基于酪氨酸的免疫受體信號基序。然而，存在蛋白激酶C和酪蛋白激酶2磷酸化的潛在位點。系統發育和蛋白質序列分析顯示VISTA和B7家族成員之間有相似之處，其中包含一個保守的免疫球蛋白V型折疊。

然而，VISTA與這些蛋白質之間有許多顯著的區別。VISTA的胞外結構域與典型的B7 IgV折疊相比存在多種差異。經典的B7家族折疊包含9個β鏈，而VISTA包含10個；代替較長的β鏈C′，VISTA-ECD在其帶正電的區域內含有一個額外的螺旋序列（FQDL）；VISTA包含一個由21個殘基組成的C-C′非結構環，這在所有B7家族中是*的；VISTA含有兩個額外的二硫鍵，這也是在所有其他B7家族蛋白質中都不存在；VISTA僅包含一個類似IgV的結構域，而所有其他B7家族成員都包含IgV和IgC結構域。

多項研究推斷VISTA可同時作為配體或受體發揮作用。B7家族中B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC（PD-L2）、B7-H1（PD-L1）和B7-H3（CD276）含有2個IgV結構域并表現出配體活性。相比之下，CD28、CTLA-4、誘導共刺激因子（ICOS）和PD-1具有單一的IgV結構域，主要起受體作用。而VISTA也是由一個IgV結構域組成的，因此推測VISTA可能主要作為一個受體發揮作用，許多研究證實了這一點。

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VISTA的非腫瘤免疫研究

VISTA的基因調控網絡仍然遠未闡明。

已有的研究表明，轉錄因子p53和HIF-1α可以上調VISTA的表達。此外，與VISTA啟動子結合的轉錄因子（TF）仍有多個候選，其中包括Fos、轉錄因子JunD和核因子κB（NF-κB）。由于這些TFs在炎癥條件下上調，預測它們可能是VISTA表達的潛在抑制因子。目前，還沒有已知的增強子可以調節VISTA的表達。

在人群中存在VISTA的基因多態性（SNP），其中rs3747869，它導致了D（天冬氨酸）到E（谷氨酸）的錯義變體，出現在研究人群的5-10%中。多個獨立研究表明，這種變異與攜帶者白細胞計數增加有關。另一個SNP，rs748113，出現在3′非翻譯區（UTR）中，與攜帶者淋巴細胞計數的下降有關。

除了自然發生的變異，VISTA基因在一系列癌癥類型中也觀察到了一些突變，盡管頻率很低。常見的突變是位于86位的R（精氨酸）/C（半胱氨酸）替代，位于Ig樣V型結構域，可能導致功能喪失。可能導致功能喪失的下一個頻繁的突變發生在下一個位置87，其中R被替換為W（色氨酸）。這兩種突變主要見于胃癌和膀胱癌。

 3  VISTA的配體

在開發成功的抗VISTA靶向藥物的過程中，一個關鍵的限速步驟是VISTA配體的知識。多個已發表的研究都強調了潛在的VISTA配體。近，一項研究確定VSIG3（或IgSF11）為VISTA配體，這種相互作用有助于抑制T細胞反應。由于VSIG3在造血細胞中的表達是無法檢測到的，這種相互作用在體內的生理相關性仍有待驗證。