在免疫治療的前沿探索中，NK 細胞憑借強大的免疫殺傷能力脫穎而出，成為科研人員的研究重點。而在 NK 細胞的體外培養(yǎng)過程里，有個 “幕后英雄" 起著關鍵作用，它就是白細胞介素- 15（IL-15）。今天，就讓我們一同深入了解 IL-15 如何助力 NK 細胞在體外茁壯成長，為未來的免疫治療帶來更多可能。

NK細胞療法[Vivier E et.al.]

NK 細胞作為免疫系統(tǒng)的重要防線，在抗腫瘤、抗病毒等方面發(fā)揮著重要作用。為了讓 NK 細胞更好地應用于臨床治療，科研人員致力于在體外大量培養(yǎng)出高活性的 NK 細胞。然而，NK 細胞在體外培養(yǎng)并非易事，需要合適的環(huán)境和關鍵的 “營養(yǎng)元素"。

關鍵 “營養(yǎng)劑"：IL-15 登場

IL-15 作為一種細胞因子，是 NK 細胞體外培養(yǎng)的 “營養(yǎng)劑"。從外周血、臍帶血等來源采集 NK 細胞后，將其置于基礎培養(yǎng)基中，此時加入適量的 IL-15，就如同為 NK 細胞注入了生長的動力。一般來說，IL-15 的添加濃度在 10 - 100μg/ml ，這個濃度范圍需要根據細胞的生長階段和具體需求進行精準調整。例如，在培養(yǎng)初期，較低濃度的 IL-15 可能就足以滿足 NK 細胞的基本生長需求；而到了細胞快速增殖階段，則需要適當提高 IL-15 的濃度，以促進細胞的大量分裂。

Robinson TO等人的研究表明，在 NK 細胞體外培養(yǎng)體系中添加 IL-15，能夠顯著提高 NK 細胞的擴增倍數。與未添加 IL-15 的對照組相比，實驗組 NK 細胞數量在培養(yǎng)一定時間后呈現(xiàn)出數倍甚至數十倍的增長。這充分證明了 IL-15 在 NK 細胞體外擴增中的關鍵作用。

上海逐典生物的IL-15 Pro是一款通過精準分子設計得到的超高活性IL-15，相關實驗也已驗證可以對NK細胞增殖能力提高20倍。

SPR結果顯示，IL-15 Pro具有chao強親和力，人源CD122（IL-15R-beta）與IL-15 Pro的Kd=0.51 nM

相較于野生型IL-15，IL-15 pro對NK細胞（NK92）的增殖能力能夠提高20倍

維持活性：IL-15 的法寶

IL-15 不僅能促進 NK 細胞的增殖，還能維持其活性。在體外培養(yǎng)過程中，如果缺乏 IL-15，NK 細胞的活性會逐漸降低，甚至出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象。IL-15 通過與 NK 細胞表面的 IL-15 受體（IL-15R）結合，激活一系列下游信號通路，如 Jak1/3/Stat3/5、PI3K/Akt/mTOR 和 Ras/Raf/Mek/Erk 等，從而維持 NK 細胞的存活和活性。

人或小鼠NK細胞中IL-15信號的細胞內檢查點[Ma S et.al.]

根據Szczepanski MJ等人的研究，在對急性髓系白血病（AML）患者來源的 NK 細胞進行體外培養(yǎng)時，添加 IL-15 的培養(yǎng)組中，NK 細胞對白血病細胞的殺傷活性明顯高于未添加組。而且，IL-15 還能上調 NK 細胞表面激活型受體如 NKp30、NKp46 以及 NKG2D 等的表達，使 NK 細胞在面對腫瘤細胞時更具攻擊力。

IL-15刺激AML患者外周血NK細胞后NK細胞毒性增加

協(xié)同作用：打造 “豪華套餐"

在 NK 細胞體外培養(yǎng)中，IL-15 常常與其他細胞因子協(xié)同發(fā)揮作用。例如，IL-2 也是一種常用的細胞因子，與 IL-15 聯(lián)合使用時，能夠產生協(xié)同效應，進一步促進 NK 細胞的增殖和活化。IL-2 可以激活 NK 細胞的增殖信號通路，而 IL-15 則在維持細胞存活和增強細胞毒性方面發(fā)揮優(yōu)勢，兩者相互配合，為 NK 細胞的體外培養(yǎng)提供了更全面的支持。

Wang Y等人通過實驗對比了單獨使用 IL-15、單獨使用 IL-2 以及兩者聯(lián)合使用對 NK 細胞培養(yǎng)的影響，結果顯示，聯(lián)合使用組的 NK 細胞在數量和活性上都明顯優(yōu)于單獨使用組，這充分說明了細胞因子協(xié)同作用的重要性。

逐典的IL-2 Pro，IL-15 Pro和IL-18在CAR NK細胞培養(yǎng)中也體現(xiàn)了較好的結果，相關數據表明30天的培養(yǎng)周期中，細胞活率可以維持在95%以上，而且在培養(yǎng)30天時，CD3-CD56+細胞增殖接近200倍。

逐典細胞因子組合可較好的促進NK增殖

現(xiàn)狀與展望：探索前行

目前，IL-15 在 NK 細胞體外培養(yǎng)中的應用已經取得了一定的成果，但仍有許多問題需要進一步探索。例如，如何進一步優(yōu)化 IL-15 的添加方式和時間，以實現(xiàn) NK 細胞的最佳培養(yǎng)效果；在不同疾病背景下，如何調整 IL-15 與其他細胞因子的組合，以培養(yǎng)出更具針對性的 NK 細胞等。隨著研究的不斷深入，相信這些問題都將逐步得到解決，IL-15 在 NK 細胞體外培養(yǎng)中的應用也將更加成熟，為免疫治療帶來更多的突破。

IL-15 在 NK 細胞體外培養(yǎng)中扮演著至關重要的角色，它就像一位幕后英雄，默默地推動著 NK 細胞的生長和發(fā)育，為未來的免疫治療奠定堅實的基礎。讓我們共同期待，在 IL-15 的助力下，NK 細胞能夠在免疫治療領域綻放出更加耀眼的光芒。

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參考文獻

[1]Robinson TO, Schluns KS. The potential and promise of IL-15 in immuno - oncogenic therapies. Immunol Lett. 2017 Oct;190:159 - 168.

[2]Szczepanski MJ, Czy?owska M, Szajnik ME, Mandapathil M, Hilldorfer B, Welsh A, Foon K, Whiteside TL, Boyiadzis M. The role of interleukin - 15 on natural killer cell homeostasis and activity in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008 Nov 16;112(11):2574.

[3]Wang Y, et al. Synergistic effects of interleukin - 2 and interleukin - 15 on the expansion and activation of natural killer cells in vitro. Cytotherapy. 2015 Mar;17(3):374 - 383.

[4] Ma S, et al. Harnessing IL-15 signaling to potentiate NK cell-mediated cancer immunotherapy. Trends Immunol. 2022 Oct;43(10):833-847.

[5] Vivier E, et al. Natural killer cell therapies. Nature. 2024 Feb;626(8000):727-736.