PAT (Process Analytical Technology)是一種通過及時(shí)測(cè)量原材料和加工過程中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和性能屬性，來(lái)設(shè)計(jì)、分析和控制制造的技術(shù)，其目標(biāo)是產(chǎn)品質(zhì)量。在制藥領(lǐng)域，PAT理念源于1993年AOAC發(fā)起的一次論壇，后于2004年由美國(guó)FDA正式發(fā)布關(guān)于PAT的制藥工業(yè)指導(dǎo)原則，使得越來(lái)越多的制藥企業(yè)開始重視QbD（Quality by Design）理念，并開始引入PAT以實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程的全程監(jiān)控。
2022年11月，“ICH Q13 原料藥和制劑的連續(xù)制造“的發(fā)布意味著連續(xù)流制藥的方法被正式納入國(guó)際藥品監(jiān)管指南之中，推動(dòng)制藥企業(yè)采用連續(xù)工藝，提高生產(chǎn)過程的靈活和可控，提高效率和質(zhì)量。在ICH Q13中也明確提到了連續(xù)流制藥過程中部署PAT技術(shù)的必要性。FDA提出的PAT技術(shù)包括3種類型：近線檢測(cè)（at-line）、在線檢測(cè)（on-line）、線內(nèi)檢測(cè)（in-line）。PAT研究的分析工具包括光譜技術(shù)、動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)、核磁共振、氣相色譜、液相色譜、質(zhì)譜等技術(shù)。目前在制藥研究中應(yīng)用多的是近紅外光譜、拉曼光譜技術(shù)。
液相色譜作為制藥行業(yè)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性分析的重要技術(shù)，基于液相色譜的分析可以同時(shí)檢測(cè)不同濃度的多個(gè)組分，且在定量分析的靈敏度、線性/動(dòng)態(tài)范圍和分離度方面均優(yōu)于光譜技術(shù)。如果能有效地將液相色譜技術(shù)作為PAT手段整合進(jìn)入制藥工作流，對(duì)于提升效率和質(zhì)量、降成本具有非常重要的作用。但是由于液相色譜技術(shù)的特殊性，也提升了對(duì)系統(tǒng)整合的要求。
圖1. 臺(tái)式PATROL UPLC(用于實(shí)驗(yàn)室)。
圖2.可以移動(dòng)PATROL UPLC (用于工藝開發(fā))。
圖3.生產(chǎn)用PATROL UPLC (GMP車間)。
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1.
專為過程分析設(shè)計(jì)，可同時(shí)提供定性和定量信息；
2.
專屬的過程分析進(jìn)樣器（PSM）可以完成過程樣品自動(dòng)采樣和在線稀釋；
3.
at-line與on-line工作模式的簡(jiǎn)便切換；
4.
帶標(biāo)簽的樣品瓶進(jìn)樣；
5.
可以接入用戶工廠操作系統(tǒng)的PATROL軟件；
6.
直觀的觸摸屏界面；
7.
支持GMP車間設(shè)備認(rèn)證。
at-line工作模式 — 樣品取出，經(jīng)過前處理后，手動(dòng)放入進(jìn)樣器分析，支持掃碼功能
圖4. at-line工作流程圖。
圖5. at-line工作模式下的樣品標(biāo)簽系統(tǒng)。
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on-line工作模式 — 自動(dòng)取樣，支持在線稀釋，支持Load ahead模式
圖6. on-line工作流程圖
支持與第三方集成軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)交互的API: Empower™ Toolkit API
可接入工廠控制系統(tǒng)DSC或LIMS的OPC UA軟件
由于連續(xù)流反應(yīng)工藝能夠快速生成大量產(chǎn)物，基于HPLC的傳統(tǒng)構(gòu)成檢測(cè)（IPT）/過程中控制（IPC）不適合這種快速生產(chǎn)工藝。本案例利用PATROL UPLC過程分析系統(tǒng)對(duì)生產(chǎn)160 kg藥物中間體的連續(xù)流反應(yīng)工藝進(jìn)行過程監(jiān)測(cè)分析。在線UPLC分析模式幫助工藝開發(fā)人員在更短的時(shí)間內(nèi)獲取有關(guān)產(chǎn)品和低濃度雜質(zhì)的定量信息，于此同時(shí)還能改變工藝參數(shù)，幫助確定優(yōu)化連續(xù)化學(xué)反應(yīng)所需的關(guān)鍵參數(shù)。
由于在工藝放大實(shí)驗(yàn)室（LSL）中生產(chǎn)一批產(chǎn)品，觀察到反應(yīng)顏色變化，該現(xiàn)象在少量反應(yīng)時(shí)未發(fā)生，導(dǎo)致傳統(tǒng)光譜型PAT工具不適用。改用PATROL UPLC后，迅速?zèng)Q定通過改變?cè)噭┝魉賮?lái)控制雜質(zhì)形成量，成功將產(chǎn)品損失維持在低水平。從反應(yīng)器中采集淬滅后的連續(xù)反應(yīng)樣品，使用PSM自動(dòng)稀釋，從樣品信息錄入Empower到完成積分并生成報(bào)告，PATROL UPLC系統(tǒng)耗時(shí)3 min。
圖7. 連續(xù)流反應(yīng)工藝示意圖。
圖8. 比較PATROL和HPLC方法單個(gè)周期的產(chǎn)物生成量
圖9. 比較色譜分析各個(gè)環(huán)節(jié)的用時(shí)。
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結(jié) 論
使用PATROL系統(tǒng)，工藝化學(xué)家可以做出決策，從而有效控制雜質(zhì)的生成，將產(chǎn)品損失從5 kg（HPLC方法的損失量）降低到1.5 kg；
PATROL可以定量產(chǎn)物、反應(yīng)物和雜質(zhì)，目前傳統(tǒng)PAT工具不具備該能力；
PATROL可以對(duì)大規(guī)模反應(yīng)進(jìn)行快速監(jiān)測(cè)和優(yōu)化，顯著縮短總運(yùn)行周期；
PATROL是傳統(tǒng)PAT光譜方法的有利補(bǔ)充。
研究人員一直在持續(xù)探索使用在線液相分析技術(shù)用于連續(xù)流生物反應(yīng)器的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的監(jiān)測(cè)。PATROL UPLC中過程分析進(jìn)樣器（PSM）采用與分析流路隔離的過程樣品上樣流路，更利于與生物反應(yīng)器的連接，但是直接從反應(yīng)器采集的過程樣品無(wú)法直接進(jìn)入PATROL UPLC進(jìn)行分析，需要提前脫除反應(yīng)液中的細(xì)胞組分，所以本研究中采用FISP Probe進(jìn)行過程樣品預(yù)處理后，再導(dǎo)入PSM進(jìn)行上樣。作為一種新的分析方法引入關(guān)鍵質(zhì)量屬性測(cè)定，需要與傳統(tǒng)方法進(jìn)行結(jié)果準(zhǔn)確性比對(duì)，本研究也設(shè)計(jì)了off-line和at-line實(shí)驗(yàn)，用于驗(yàn)證on-line方法測(cè)定結(jié)果的可靠性。
圖10. 生物反應(yīng)器中on-line, at-line和off-line工作流采樣和分析流程圖。
圖11.mAb-1滴度采用off-line, on-line & at-line測(cè)試結(jié)果。
圖12. ATF生物反應(yīng)器mAb-2滴度on-line&at-line測(cè)試結(jié)果。
結(jié) 論
通過Batch型反應(yīng)器的滴度測(cè)試結(jié)果表明，離線、在線、旁線的測(cè)試結(jié)果基本一致；
on-line和at-line用于連續(xù)流生物反應(yīng)器抗體滴度測(cè)試結(jié)果高度擬合，認(rèn)為測(cè)試結(jié)果一致。
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