細胞周期檢查點及其調節機制

細胞周期檢查點：

§ 細胞通常在體積翻倍時進行分裂，但實際上細胞分裂過程的控制非常復雜且精確。細胞分裂的所有過程或步驟都是按順序發生的，并且細胞知道何時進行以及何時等待和停止細胞分裂。稱為細胞周期。

§ 在 DNA 復制完成之前或當染色體或紡錘體纖維受損時，連續的細胞分裂會給細胞甚至有機體帶來災難性的后果。因此，在進行細胞分裂之前，細胞的各個方面都要通過其內部機制進行檢查。

§ 檢查點是真核細胞周期中的幾個點之一，在這些點上，可以停止細胞向細胞周期下一階段的進程，直到條件有利。

§ 在循環期間會發生許多停止，以評估下一步是否應該進行，這些停止稱為檢查點。

§ 一種稱為成熟促進因子 (MPF)的復雜蛋白質在細胞成熟和有絲分裂方面具有重要作用。它也被稱為有絲分裂促進因子。

§ MPF物質由細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶組成，這兩種蛋白質分子結合在一起時會被激活，并負責細胞周期跨越各個檢查點。

§ 在細胞周期中，細胞周期蛋白依賴性激酶 (cdks) 的檢查點。每個 cdk點 都有自己特定的細胞周期蛋白，可啟動細胞周期的 G1 期、S 期或 M 期。細胞周期中的檢查點非常重要，因為如果存在遺傳損傷，它有助于停止細胞分裂過程，讓細胞在細胞分裂前修復損傷。如果損傷無法修復，則細胞會發生凋亡，如果檢查點機制失敗，則細胞會癌變。

細胞周期中的各種檢查點：

一、G1檢查點：

§ G 1 檢查點確定所有條件是否有利于細胞分裂繼續進行。例如對 DNA 的損傷和細胞的其他外部因素在此檢查點進行評估。如果條件不充分，則不允許細胞繼續進入S期。

§ G 1 檢查點也稱為細胞不可逆地進入細胞分裂過程的限制點。單元格設置了單元格必須滿足的某些要求才能通過檢查點。

§ 外部因素如生長因子在攜帶細胞通過 G 1 檢查點方面起著至關重要的作用。電池只有在大小合適且能量儲備充足的情況下才能通過檢查點。

§ 此時，細胞也會檢查 DNA 損傷。

§ 不滿足所有要求的單元將不會進入 S 階段。這些細胞停止循環并嘗試糾正有問題的情況，或者細胞可能會經歷失活進入 G 0期并在情況改善時等待進一步的信號。

§ 如果一個細胞滿足 G 1 檢查點的所有要求，該細胞將進入 S 期并開始 DNA 復制。

§ 此 G1 檢查點涉及由細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 發出的信號。

二. G2檢查點：

§ G2 檢查點確保所有染色體都已準確復制，并且復制的染色體在細胞進入有絲分裂之前沒有受損。

§ 如果不滿足某些條件， G 2 檢查點會阻止細胞進入有絲分裂期。

§ 如果檢查點機制檢測到 DNA 有問題，細胞周期就會停止，細胞會嘗試完成 DNA 復制或修復受損的 DNA。

§ 如果 DNA 已正確復制，細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 會發出有絲分裂細胞分裂開始的信號

三、 M檢查點：

§ M 檢查點出現在有絲分裂中期末期。

§ M檢查點確定在細胞進入不可逆后期階段之前是否所有姐妹染色單體都正確附著在紡錘體纖維上。

§ M檢查點也稱為紡錘體檢查點，因為它決定了所有姐妹染色單體是否正確地附著在紡錘體微管上。

§ 在中期末期，由細胞對極產生的紡錘體纖維附著在赤道平面姐妹染色單體著絲粒的著絲粒上。然后細胞進入后期，其特點是姐妹染色體向相反極分離。由于后期是細胞周期中不可逆的步驟，因此 M 期檢查點非常重要，可確保紡錘體與姐妹染色單體正確連接。

§ M 檢查點還涉及來自細胞周期蛋白依賴性激酶的信號。

四、細胞周期調控：

§ 細胞周期由調節分子控制，這些調節分子要么促進這一過程，要么阻止其進展。

1.細胞周期的正向調控：

§ 兩組蛋白質；細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶(Cdks)，負責促進細胞周期

A.成熟促進因子（MPF）：

§ MPF由兩種蛋白質復合物組成；細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶（cdc2p）。

§ 這兩組蛋白質，稱為細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶 (Cdks)，負責細胞通過各種檢查點的進程。

B.周期素：

§ 細胞周期蛋白是調節細胞周期的細胞信號分子

§ 細胞周期蛋白有四種類型 - A、B、D 和 E

§ 四種細胞周期蛋白（A、B、D、E）的水平在整個細胞周期中以可預測的模式波動

§ Cyclin B 在有絲分裂中非常重要。

§ 細胞進入細胞周期的下一階段后，前一階段活躍的細胞周期蛋白被降解。

§ 只有當它們與 Cdks 緊密結合時，細胞周期蛋白才能調節細胞周期。

§ 為了充分發揮作用，Cdk/cyclin 復合物還必須在特定位置被磷酸化。

C.細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）：

§ Cdk 是磷酸化其他蛋白質或酶的激酶。磷酸化通過改變其形狀來激活蛋白質。

§ 被 Cdks 磷酸化的蛋白質參與將細胞推進到下一階段。

§ Cdk 蛋白水平在整個細胞周期中相對穩定；然而，細胞周期蛋白的濃度會波動并決定何時形成 Cdk/細胞周期蛋白復合物。

§ 不同的細胞周期蛋白和 Cdks 在細胞周期的特定點結合，從而調節不同的檢查點。

三、細胞周期的負調控：

§ 負調節劑停止細胞周期。

§ 負調控分子是視網膜母細胞瘤蛋白 (Rb)、p53 和 p21。

§ 如果負調節蛋白受損或失去功能，則會導致不受控制的細胞分裂，從而導致腫瘤或癌癥。

A.視網膜母細胞瘤蛋白：

§ Rb是許多細胞中常見的一組腫瘤抑制蛋白。

B.  P53蛋白

§ P53是一種多功能蛋白。它在 G1 期細胞中存在 DNA 損傷時被激活，細胞采用修復損傷的機制。

§ 當檢測到受損的 DNA 時，p53 蛋白會停止細胞周期并募集酶來修復 DNA。如果 DNA 無法修復，p53 可以觸發細胞凋亡以防止受損染色體的復制。

§ 隨著 p53 水平的升高，p21 的產生被觸發。

C.  P21蛋白

§ p21 通過與 Cdk/細胞周期蛋白復合物結合并抑制其活性來強制停止由 p53 決定的細胞周期。

§ 在 DNA 損傷情況或細胞大小不足的情況下，會產生越來越多的 p53 和 p21，從而停止細胞周期并阻止細胞進入 S 期。

§ 這些負調節因子被稱為腫瘤抑制蛋白，編碼這些蛋白質的基因被稱為腫瘤抑制基因。

§ 腫瘤抑制因子要么停止細胞直到修復，要么導致細胞凋亡，從而防止受損細胞分裂。如果抑癌基因發生突變，那么這些負調節蛋白就失去了停止細胞周期的功能，導致癌細胞繼續生長和分裂。

四、細胞周期檢查點和調控的重要性

§ 每個細胞的細胞周期必須精確控制和定時，以忠實和可重復地完成每個人的發育計劃。每個組織中的每種類型的細胞都必須精確地控制其復制，以便大腦或腎臟等復雜器官的正常發育。在正常成年人中，細胞僅在需要的時間和地點分裂。然而，細胞復制的正常控制喪失是癌癥的根本缺陷。

§ 細胞周期以高精度和保真度發生，以確保每個子細胞繼承與父細胞相同數量的染色體。

§ 染色體復制和細胞分裂必須在每個細胞分裂中以正確的順序發生。如果一個細胞在所有染色體的復制完成之前經歷了有絲分裂事件，那么至少一個子細胞將丟失遺傳信息。

§ 類似地，如果在細胞分裂發生之前染色體的一個區域發生第二輪復制，則該區域中編碼的基因數量與其他區域不成比例地增加。因此，單輪DNA復制發生在細胞中。

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