阿爾茲海默癥(AD)熱門研究靶點，精準靶向不踩雷

時間：2025-4-8 閱讀：363

阿爾茲海默癥(AD)，這一逐漸侵蝕記憶與認知的“隱形殺手"，作為一種神經系統退行性疾病，以其復雜的病理機制和多樣的臨床表現，成為了醫學界難以攻克的疑題。β-淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白的異常聚集是導致疾病進展的關鍵機制之一，此外科學家們還提出了神經元纖維纏結、神經炎癥理論及血管性因素學說等。相關生物標志物的分析檢測將助力科研工作者更深入地揭示該病癥本質，為后續的治療奠定基礎。

AD生物標志物水平的改變常發生于前臨床期。除影像學檢查外，腦脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF)生化分析也是AD篩查的常用手段。臨床研究中積累的數據顯示，CSF中生物標志物淀粉樣β(Aβ42)、總Tau(t-Tau)和磷酸化Tau(p-Tau)，是反映AD病理生理學的關鍵因素，相當多AD患者CSF檢查可發現Aβ42的含量下降，而t-Tau和p-Tau含量上升。

β-Amyloid

β-淀粉樣蛋白是阿爾茲海默病中最被廣泛研究的標志物之一。根據β-淀粉樣蛋白假說，Aβ斑塊的形成是AD病理過程中的關鍵步驟，這些斑塊在大腦中的積累是導致神經元損傷和細胞死亡的原因之一。Aβ蛋白是由跨膜蛋白Aβ前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)經過β分泌酶(beta-secretase 1, BACE1)與γ分泌酶依次水解產生的含有39~43個氨基酸的肽段。Aβ42/Aβ40比值作為核心生物標志物，能早期、準確地區分AD患者與健康人群，其高敏感性和特異性為早期診斷提供了有力支持。

Tau

Tau是一類存在于神經元軸突中的微管結合蛋白，主要起著穩定微管的作用。Tau蛋白在細胞內易發生翻譯后修飾，例如磷酸化、乙酰化、糖基化和泛素化等。Tau蛋白被磷酸化后極易發生聚集并與微管結合能力減弱，而后被釋放到胞外域進入到突觸與神經膠質細胞中，引發神經退行性疾病例如AD。

NF-L

神經絲輕鏈蛋白(Neurofilament Light-chain, NF-L)是一種新興的生物標志物。NF-L在生理條件下分布于神經細胞內部。多項研究證明在患者的認知能力下降初期，腦脊液中NF-L水平就已經升高，因此NF-L未來可能發展成為預測臨床前AD癥狀的指標。NF-L在其他神經退行性病變中也同樣出現變化，所以該指標不具備AD診斷特異性，需要與Aβ/Tau生物標志物聯合應用于AD的臨床診斷與預測。