葉酸在DNA合成和修復中起著關鍵作用，對于細胞的增殖和分裂至關重要，在癌癥細胞中，葉酸單碳代謝的異常活化可能促進腫瘤的生長和存活。因此，葉酸單碳代謝的途徑成為癌癥治療的潛在靶點。

葉酸攝取機制當中，最重要的轉運體包括還原性葉酸轉運蛋白(RFC)、質子耦合葉酸轉運蛋白（PCFT）和葉酸受體(FRα) 。這三種蛋白質在葉酸攝取中都起著關鍵作用，但前兩種目前還不是抗癌藥物的直接靶標。

圖1 葉酸受體信號和C1代謝

FRα

葉酸受體α（Folate receptor alpha，FRα）也稱為 FOLR1或葉酸結合蛋白，屬于高親和力FRs家族，是一種38-40 kDa的糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定的細胞表面糖蛋白。由FOLR1編碼，由7個外顯子和6個內含子組成。FRα包含多個結構域，包括葉酸結合位點和GPI錨定位點，后者負責將FRα固定在細胞膜上。

FRα有多種功能特點：

①葉酸轉運：FRα通過結合葉酸并介導其內吞作用，將葉酸轉運進細胞；

②腫瘤增殖調控：FRα在某些快速增殖的癌細胞中表達水平明顯增加，因為這些細胞需要更多的葉酸來維持其異常高的增殖速率和代謝活性；

③信號傳導：FRα參與腫瘤的浸潤、轉移、進展，并通過多種機制參與細胞信號傳導，如通過GP130共受體介導的JAK依賴性過程激活STAT3，或與LYN酪氨酸激酶形成復合物來調節PEAK1的磷酸化；

④轉錄因子：GPI錨定的FRα在內化后可以轉移到細胞核，并直接作為轉錄因子發揮作用。

FRα在多種非惡性組織中有表達，但在某些實體瘤中廣泛高表達，如卵巢癌、肺癌、結腸癌和乳腺癌等。高達90%的卵巢癌組成性表達FRα，而其在非惡性卵巢組織中幾乎不表達；在76-89%的上皮性卵巢癌中過表達；在14-74%的非小細胞肺癌中過表達。

圖2 在癌癥和非惡性組織中FRα過表達情況

FRα腫瘤藥物開發情況

FRα體在胚胎發生后的非惡性組織中具有最小的生理作用，并且在多種癌癥類型中過表達，對非生理底物(如葉酸)也具有高水平的親和力，同時也參與腫瘤的浸潤和轉移。因此，FRα已成為腫瘤治療中癌癥成像，以及抗體藥、ADC、小分子藥物、雙特異性抗體、CAR-T等多種治療手段的有效靶點。

標記和成像靶點：FRα也是優秀的腫瘤靶向標記和成像靶點。例如Folate-FITC，也稱為EC17，是一種葉酸修飾的熒光標記分子，通過將熒光素異硫氰酸鹽（FITC）與葉酸結合，利用葉酸受體（Folate Receptor，FR）在某些癌細胞類型中的過表達可以增強對腫瘤組織的可視化，比如在卵巢癌手術中幫助識別轉移性病變。

單抗藥：Farletuzumab 通過與FRα結合發揮作用：①抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）：可以誘導免疫細胞（如自然殺傷細胞）攻擊和殺死表達 FRα的腫瘤細胞；②補體依賴性細胞毒性（CDC）：激活補體系統，導致腫瘤細胞的破壞；③促進腫瘤細胞自噬：Farletuzumab能夠誘導腫瘤細胞發生自噬，這是一種細胞自我消化的過程，可以導致細胞功能障礙和死亡。在臨床試驗中，Farletuzumab 作為單一藥物或與其他化療藥物聯合使用時，已經顯示出對 FRα陽性癌癥患者的潛在療效。

ADC藥物：ADC藥物Elahere由一個針對FRα的抗體和一個微管抑制劑DM4組成，是被批準用于卵巢癌的抗體藥物偶聯物。臨床前研究表明，該藥物在卵巢癌和非小細胞肺癌模型中具有體外和體內抗腫瘤活性。Elahere與其他用于卵巢癌患者的藥物(如貝伐單抗、阿霉素和卡鉑)聯合使用的臨床前體內研究也顯示出抗增殖作用。2024年3月22日，FDA已批準ELAHERE用于治療特定卵巢癌患者。

CAR-T：含有FRα特異性scFv (MOv19)與T細胞受體鏈CD3ζ結合，并結合CD137 (4-1BB)共刺激基序的工程化CAR - T細胞，在臨床前模型中成功誘導腫瘤消退。此類CAR - T細胞正在I期試驗中進行測試。EC17已被用于評估CAR-T細胞療法中，通過葉酸受體介導的雙特異性適配子分子（bispecific adaptor molecule, CAM）控制的CAR-T細胞的活性。

圖3 FRα靶向藥物在癌癥診斷和治療中的臨床應用。

FRα在癌癥治療中是一個高度相關且具有潛在開發價值的靶點，前景廣泛，包括新藥開發、聯合治療策略、個性化醫療以及市場潛力等。隨著研究的深入，FRα靶向治療有望為癌癥患者提供更多的治療選擇和更好的治療效果。

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