腫瘤在體內(nèi)只有一個(gè)目標(biāo)，就是不停地生長(zhǎng)！生長(zhǎng)！生長(zhǎng)！在生長(zhǎng)的過(guò)程中不可避免的要消耗掉大量的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，所以腫瘤會(huì)構(gòu)建自身的血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)用于養(yǎng)分和氧氣的輸送，這些腫瘤內(nèi)部搭建的血管就是腫瘤的能量供應(yīng)站。因此切斷腫瘤的主動(dòng)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，破壞腫瘤的能量代謝系統(tǒng)，就能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而“餓死”癌細(xì)胞。

但是，這種能量切斷不是廣義上的讓病人減少進(jìn)食，或者少吃營(yíng)養(yǎng)的東西，這樣會(huì)使正常組織得不到足夠的能量導(dǎo)致免疫力下降。真正的饑餓療法具有選擇性，可以特異性的抑制腫瘤細(xì)胞的代謝過(guò)程（圖1），實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)致命打擊。

圖1 特異性抑制腫瘤細(xì)胞能量代謝

級(jí)聯(lián)納米酶靶向腫瘤“饑餓”環(huán)境

通過(guò)級(jí)聯(lián)納米催化藥物的設(shè)計(jì)，將葡萄糖氧化酶(GOx)和過(guò)氧化氫酶(CAT)通過(guò)pH響應(yīng)的聚合物交聯(lián)形成級(jí)聯(lián)納米酶，通過(guò)血清蛋白將納米酶和抗腫瘤前藥復(fù)合形成納米藥物。腫瘤的酸性環(huán)境可以將納米酶釋放，COx迅速消耗腫瘤細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖和氧氣，產(chǎn)生饑餓和缺氧環(huán)境，切斷腫瘤能量供應(yīng)的同時(shí)提升前藥系統(tǒng)的化學(xué)治療效果，并且消耗葡萄糖產(chǎn)生的毒副產(chǎn)物H2O2也可以快速被CAT分解，以避免產(chǎn)生全身毒性。這種結(jié)合靶向饑餓環(huán)境并結(jié)合缺氧化學(xué)治療的方案可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，不會(huì)產(chǎn)生毒副作用，通過(guò)小動(dòng)物光學(xué)成像可以清楚的看到級(jí)聯(lián)納米酶顆粒在腫瘤部位的富集隨時(shí)間的變化情況，以及48小時(shí)后納米酶顆粒在各個(gè)臟器中的分布情況。

圖2 基于級(jí)聯(lián)納米酶的納米藥物設(shè)計(jì)以及在體內(nèi)的靶向分布情況

參考文獻(xiàn)

Ma Y, Zhao Y, Bejjanki N K, et al. Nanoclustered Cascaded Enzymes for Targeted Tumor Starvation and Deoxygenation-Activated Chemotherapy without Systemic Toxicity[J]. ACS nano, 2019, 13(8): 8890-8902.

光照誘導(dǎo)腫瘤能量代謝阻斷

通過(guò)新型納米顆粒的構(gòu)建，利用腫瘤細(xì)胞高表達(dá)組織蛋白酶B的特性，設(shè)計(jì)酶剪切開(kāi)關(guān)，將載有光敏劑的介孔納米硅和和定位序列修飾的氧化鎢顆粒偶聯(lián)在一起形成行星-衛(wèi)星結(jié)構(gòu)。被腫瘤細(xì)胞攝取后納米顆粒可以被高表達(dá)的組織蛋白酶B剪切，行星-衛(wèi)星結(jié)構(gòu)分開(kāi)，配合不同波段的光照同時(shí)引發(fā)光動(dòng)力和光熱效應(yīng)，切斷腫瘤氧化磷酸化和糖酵解過(guò)程，阻斷能量供應(yīng)，抑制腫瘤的增殖。通過(guò)小動(dòng)物活體光學(xué)成像進(jìn)行肝部轉(zhuǎn)移腫瘤的體內(nèi)表征，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種納米顆粒配合光照可以有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生“饑餓”環(huán)境，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞能量供應(yīng)清除體內(nèi)的轉(zhuǎn)移腫瘤。而正常細(xì)胞內(nèi)組織蛋白酶B含量不足，行星-衛(wèi)星結(jié)構(gòu)無(wú)法分開(kāi)，在光照過(guò)程中光動(dòng)力產(chǎn)生的單線態(tài)氧可以進(jìn)一步氧化納米氧化鎢顆粒，阻礙光熱反應(yīng)的發(fā)生，不會(huì)影響到正常組織的代謝過(guò)程，證實(shí)了可以基于能量代謝的腫瘤選擇性精準(zhǔn)治療策略的可行性。

圖3 光照切斷腫瘤細(xì)胞能量供應(yīng)

參考文獻(xiàn)

Huo D, Zhu J, Chen G, et al. Eradication of unresectable liver metastasis through induction of tumour specific energy depletion[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-17.