免疫系統中兩個關鍵酶復合物的原子結構

近日來自美國賓夕法尼亞大學醫學院和荷蘭烏特勒支大學的科學家組成的研究小組揭示了人類補體系統中兩個關鍵酶復合物的原子結構，研究論文發表在12月24日的 Science 上。

補體系統是機體重要的免疫效應系統之一，由血漿補體成分、可溶性和模型補體調節蛋白、補體受體等30余種糖蛋白組成，是一個具有精密調控機制的蛋白質反應系統。當受到抗原-抗體復合物或微生物激活時，可發揮調節吞噬、裂解細胞、介導炎癥、免疫調節和清除免疫復合物等多種生物學效應。研究證實補體系統異常至少與30多種疾病相關，包括中風、心肌梗死以及年齡相關性黃斑退行性改變等。

“新研究發現為我們開發新的藥物治療提供了一個分子支架，” 賓斯法尼亞大學醫學院的John Lambris博士說：“現在我們知道了哪些區域對于這些補體蛋白的活性至關重要，基于此我們就能設計出特異的補體抑制劑靶向相關復合物，抑制補體激活的級聯反應。”

機體補體系統的激活是一個非常復雜的生化過程，有多個分子和細胞事件參與其中，補體活化zui終可招募和活化免疫細胞，并破壞和清除機體內的病原體和損傷細胞。在補體效應的放大連鎖反應中，補體蛋白C3首先活化裂解為C3b，C3b在靶細胞表面與B因子結合形成C3bB復合物。D因子裂解C3bB復合物生成活性的C3bBb，而C3bBb復合物作為旁路途經的C3轉化酶，又可進一步裂解C3，這樣使得補體級聯反應不斷的快速放大。在新研究中Lambris針對這一過程中關鍵的兩個酶復合物C3bB 和 C3bBD進行了研究。

為了獲取C3bB 和 C3bBD的結構圖像，研究人員首成了一些可使復合物穩定在活性狀態的突變蛋白。然后，Lambris和合作者、荷蘭烏特勒支大學的Gros利用X射線衍射晶體分析技術在原子水平上詳細地分析了兩個復合物。他們發現在與C3b結合后，B因子改變了自身的形狀形成了一種“開放激活”的C3bB復合物。D因子本身由于存在一個自身抑制環阻斷了酶的活性位點從而使其處于失活狀態。當D因子特異地與C3bB復合物結合后，抑制環改變了它的位置，從而激活D因子裂解C3bB形成了C3bBb復合物。

“新研究發現為補體系統的幾個安全特性從分子水平上提供了解釋。它揭示了自身失活的D因子與C3bB結合后激活的機制，表明補體系統利用了一種‘雙保險’機制防止在缺乏靶目標時異常激活補體，”Lambris說：“此外研究數據可以幫助我們設計出D因子的抑制物，這或許將有助于推動補體相關疾病的治療。”