麥克應用：開發用于口服固體制劑生產的設計空間

濕法造粒采用質量源于設計（QbD）的方法，要求制造商充分理解工藝變量之間的關系，如粉體性能和設備設置，以及最終產品的關鍵質量屬性（CQA）。制造商通過理解過程中的變量對最終顆粒特性的影響，以及它們對最終產品質量的影響，從而開發出設計空間。此外，強大的設計空間可以控制工藝變量，來生成具有目標特性且有質量保證的片劑。

了解濕法造粒過程中，工藝相關的綜合表征如何控制片劑的關鍵質量屬性，能夠幫助定義口服固體制劑生產中所涉及的設計空間。

用于QBD的動態表征

材料性能的變化以及工藝設置，為制造商提供了挑戰和機會。材料本身批次之間可能存在差異，因此理解材料在條件變化的生產過程中的行為，使得操作者能夠開發出設計空間進行運行。

如果所使用的表征技術能夠提供可重復且可靠的結果，并與具體的工藝條件相關聯，那么在處理粉體時將挑戰轉化為機遇的能力將大大增強。與許多其他已廣泛使用的粉體流動測試技術（如振實密度、安息角和剪切單元）不同，動態測試方法模擬了典型的工藝條件，從而提供了更易于影響最終產品質量的材料性能信息。

評價濕顆粒

使用粉體流變儀進行動態測試，測量通過樣品時濕顆粒施加在槳葉上的阻力，來評估濕顆粒的特性。該阻力表示為“流動能”，通過直接測量槳葉穿過粉體時的旋轉扭矩和軸向作用力來計算。

流動能受到許多特性的影響，包括顆粒間摩擦和機械互鎖、毛細結合的強度和顆粒間的粘結作用。在高剪切濕法造粒（HSWG）中，添加水和功（剪切作用）得到更大、更致密、更黏附的顆粒，通常產生更高的流動能，因為這些更大、更密的顆粒較難使用槳葉進行置換移動，同時也更不易壓縮。

流動能通常由基本流動能或BFE代表，也是固水比、葉輪轉速和粘結劑溫度的函數，流動能與工藝設置之間的強大關系可確定關鍵工藝參數和設計空間。具有測試物料濕狀態下的能力，確保盡早應用于生產工藝中。

下面的案例研究展示了基于動態流動特性的成熟設計空間如何應用于濕法造粒過程，從而確定最終目標片劑的CQA。

案例分析：通過顆粒質量定義濕法造粒

以下研究了定義非處方藥生產設計空間的兩個方面[1]。

首先，通過流變學性質定量研究了造粒機變量與所得顆粒質量之間的關系。采用中試規格HSWG工藝制備顆粒，然后研磨、添加潤滑劑，使用流化床干燥機干燥，最終制成片劑。HSWG步驟之后緊接著，使用FT4粉體流變儀測量了濕顆粒的動態、整體和剪切特性。

研究第一階段的結果（圖1）表明，通過對工藝參數的理解，特別是固水比和葉輪轉速，可以預測濕顆粒的BFE。因此，通過調整這些參數，操作者可以得到期望的BFE值。

圖1：濕顆粒基本流動能（BFE）的實際與預測值

然后進行第二項研究以確定顆粒性質如何影響所得片劑的CQA。

片劑硬度將取決于模具填充深度、混合物透氣性和壓降，而這些反過來又受到顆粒密度、流動特性、壓縮性和運行速度等因素的影響。為了分離出顆粒性能與片劑質量之間的關系，本研究采用調節片劑硬度來補償工藝參數的差異。

分析壓片數據（圖2）可知，濕顆粒BFE與調節硬度之間存在較強的相關性。因此，結合兩項研究可知如何控制關鍵工藝參數來得到片劑的CQA。

圖2：片劑硬度與濕顆粒BFE的關系

之前的研究也證明工藝變量與CQA之間的關系，以及該方法如何應用于連續濕法造粒的過程[2]。

開發設計空間用于獲取CQA

從造粒到壓制的每一階段都必須有效地發揮作用，才能生產出高質量的產品。在生產過程中的任意時刻，不受控制的變量都可能導致產品缺陷和操作停機。取得強大的設計空間，為操作人員提供了調整設置、保證質量的機會。在這個例子中，已證明濕顆粒的BFE與藥片的質量直接相關。在充分理解相關材料性能和關鍵工藝參數的基礎上，可采用QbD或設計空間方法進行單批造粒和片劑生產，并將潛在的上游問題轉化為工藝性能和產品質量優化的機會。

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參考文獻
[1] T. Freeman, P. Kishinevskaya, J. Huang , M. Moshgbar, John Yin, Evaluating the Design Space for the Batch Manufacture of an OTC Medicine, , Freeman Technology, Pfizer Inc.
[2] T. Freeman, A. Birkmire & B. Armstrong, A QbD Approach to Continuous Tablet Manufacture, Procedia Engineering, 102 (2015), pp443-449