【靶點Talk】免疫檢查點爭奪戰(zhàn)：TIGIT能否超越PD-1？

曾經(jīng)的TIGIT靶點頂著“下一個PD-1”的名號橫空出世，三年的“征程”中TIGIT走過一次又一次的失敗，然而面對質(zhì)疑和壓力仍有一批公司選擇前行。今天給大家分享TIGIT靶點的相關(guān)內(nèi)容。

TIGIT的“簡歷”

TIGIT（免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細胞免疫受體）是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）/粘連蛋白（Nectin）家族的成員之一，在活化的T細胞和NK細胞上表達，與抗原呈遞細胞（APC）、實體瘤及血液腫瘤中的CD155結(jié)合。TIGIT及其配體CD155有望成為腫瘤免疫治療的新靶點或預(yù)測預(yù)后的生物標志物。

TIGIT配體包括CD155（PVR）、CD112和CD113，這些配體也為其他受體CD226、CD112R和CD96共有。

TIGIT在腫瘤微環(huán)境中具有多種抑制機制，發(fā)揮抑制固有免疫和適應(yīng)性免疫的功能。

第-一種，TIGIT與CD155結(jié)合，直接抑制T細胞和NK細胞的功能。

第二種，TIGIT與樹突狀細胞（DC）上的 CD155結(jié)合，增加免疫抑制細胞分子IL-10的分泌，減少促炎細胞因子IL-12的分泌，抑制T細胞功能。

第三種，TIGIT以比CD226更高的親和力結(jié)合CD155或破壞CD226的同源二聚體，阻礙CD226介導(dǎo)的T細胞激活。

第四種，TIGIT作用于調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs），增強免疫抑制功能。

第五種，來自腸道的一種細菌分泌Fap2蛋白，與TIGIT結(jié)合后會引發(fā)抑制性信號。

靶向TIGIT變得越來越重要，國內(nèi)外已有多家生物制藥公司致力于開發(fā)抗TIGIT的單抗或雙抗。

研究進展

根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全-球共有160個TIGIT相關(guān)項目正在推進中，大部分處于藥物發(fā)現(xiàn)階段，有100個，臨床前27個，臨床研究階段30個。

圖片來源：藥融云全-球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

多種用于癌癥治療的抗TIGIT藥物正處于臨床開發(fā)階段。進展較快的是替瑞利尤單抗（Tiragolumab）、歐司珀利單抗（Ociperlimab）和多伐那利單抗（Domvanalimab），已進入臨床III期階段。

替瑞利尤單抗（Tiragolumab）是一種全人源化IgG1單克隆抗體，結(jié)合TIGIT，阻斷其與CD155的相互作用，增強T細胞識別殺傷腫瘤細胞的能力。

在PD-1高表達的非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的II期研究中，與PD-L1單抗阿替利珠單藥治療相比，替瑞利尤單抗和阿替利珠單抗聯(lián)合治療的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）具有顯著的臨床獲益。

吉利德正在一系列III期研究中評估TIGIT單抗多伐那利單抗（Domvanalimab）在非小細胞肺癌中的療效。

國產(chǎn)項目中，進展最-快的是百濟神州的歐司珀利單抗（Ociperlimab），目前正處于轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的III期臨床試驗中。

國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、君實生物、華博生物等在內(nèi)的11家企業(yè)參與TIGIT靶點的研發(fā)，涉及在研項目35個。

國內(nèi)TIGIT靶點研發(fā)企業(yè)

圖片來源：藥融云全-球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

TIGIT作為一種新的免疫治療靶點被寄予厚望，未來是否能成為下一個PD-1？國內(nèi)外哪家企業(yè)能率-先拿下TIGIT抗體？讓我們拭目以待。