揭開GPRC5D靶點的神秘面紗，助力多發性骨髓瘤藥物開發

前  言

多發性骨髓瘤屬于第二大常見的血液系統惡性腫瘤，起源于骨髓造血組織的漿細胞惡性增殖。首-發癥狀表現為非特異性，如腰疼、反復感染等，造成誤診、漏診率較高，且難治-愈易復發。目前臨床上的治療有靶向治療、放療、化療、干細胞移植等，靶向CD38、BCMA免疫療法顯著，但仍有部分病人會復發。因此開發下一代療法迫在眉睫，靶向GPRC5D在臨床試驗中表現良好，具有極大潛力。

01 GPRC5D與多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤，會導致廣泛的骨骼破壞、骨質減少及病理性骨折。雖然目前已有能夠緩解病情的藥物，但無法痊-愈且易復發。隨著用藥的增多，復發間隙會變短，惡性程度會加重，可能會發展為復發難治多發性骨髓瘤（RRMM）。目前MM的治療主要采用CD38單抗聯合蛋白酶抑制劑、免疫調節劑的方法。靶向BCMA免疫療法效果較好，相關的ADC、CAR-T療法先后獲批上市。但是目前尚未解決MM患者獲得緩解后仍會復發的難題，尤其是BCMA低表達或陰性的患者治療效果不樂觀，還需尋找新的治療靶點解決MM治療的難題。

GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是一種G蛋白偶聯孤兒受體，屬于7次跨膜蛋白。在正常組織表達有限，通常僅-限于毛囊，但在MM細胞中卻特異性高表達。研究發現，GPRC5D mRNA的表達量與漿細胞負荷和基因畸變相關。數據顯示65%的多發性骨髓瘤患者中GPRC5D有超過50%的表達閾值。GPRC5D激活多個信號通路，包括細胞增殖、生存和遷移的途徑，促進MM細胞的生長和擴散。GPRC5D已被證明獨立于BCMA在骨髓瘤細胞表面表達，并已被確定為該適應癥的替代免疫治療靶抗原。因此，針對GPRC5D的靶向治療成為MM治療的新方向。

GPRC5D在多發性骨髓瘤細胞中特異性表達（源自：Smith et al）

02 靶向GPRC5D藥物的研發進展

GPRC5D作為一種全新的MM治療靶點，目前已有雙抗、ADC、CAR-T細胞、CAR-NK細胞等藥物形式。強生Talquetamab（JNJ-64407564）已獲得FDA的突破性療法和孤兒藥認定，獲批上市時間為2023年1月24日。近期南京維立志博自主研發的GPRC5D/CD3雙特異性抗體LBL-034治療復發/難治性多發性骨髓瘤（RRMM）臨床試驗分別獲得NMPA和FDA的批準，受到業內人士的廣泛關注。

部分在研GPRC5D藥物

數據源自藥融云數據庫

03 義翹神州助力GPRC5D藥物開發

GPRC5D作為7次跨膜蛋白，結構非常復雜，抗原制備、抗體開發和活性分析等都具有很大的挑戰。基于多次跨膜蛋白開發平臺，義翹神州成功制備出VLP、去垢劑、Nanodisc三種形式的GPRC5D跨膜蛋白產品，滿足動物免疫、ELISA、SPR、BLI檢測、CAR陽性率檢測及細胞實驗等不同的應用場景，全面支持GPRC5D藥物開發。

GPRC5D跨膜蛋白產品

?義翹神州GPRC5D產品驗證數據

如上，GPRC5D跨膜蛋白產品均為HEK293表達，產品經ELISA、SPR、BLI驗證，具有高生物活性及高批間一致性，歡迎客戶選購。VLP形式的GPRC5D靶點蛋白，具有天然的完整構象，還有熒光標記和生物素標記蛋白供選擇。

Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein (Cat: 24447-HNAH)

高活性：ELISA

Immobilized Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein at 5 μg/mL (100 μL/well) binds anti-GPRC5D antibody.

高批間一致性：ELISA

Immobilized Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein at 5 μg/mL (100 μL/well) binds anti-GPRC5D antibody.

Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) (Cat: 24447-H18H-DD)

高活性：ELISA

Immobilized Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) at 5 μg/mL (100 μL/well) on Nickel coated plate binds anti-human GPRC5D antibody.

高親和力：BLI

Loaded anti-GPRC5D antibody on Protein A Biosensor binds Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) with an affinity constant of 58.1 nM as determined in BLI assay.

Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) (Cat: 24447-H18H-NA)

高活性：ELISA

 Immobilized Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind anti-Human GPRC5D antibody.

高親和力：SPR

Captured anti-GPRC5D antibody on anti-Human IgG Fc via CM5 Chip binds Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) with an affinity constant of 9.609 nM as determined in a SPR assay.

【參考文獻】

1. Smith, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Science translational medicine, 2019

2. Pillarisetti, et al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood, 2020

3. Tatsushi Kodama, et al. Anti-GPRC5D/CD3 Bispecific T-Cell-Redirecting Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma. Mol Cancer Ther, 2019.

4. Chari A, Minnema MC, et al. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. N Engl J Med, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2204591

5. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002

6. Hauser, et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2017

7. LekhaMikkilineni and Kochenderfer. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clioncol. 2021