《Cell》：肺間質巨噬細胞分泌小細胞外囊泡（sEV）促進癌癥相關血栓形成和轉移

2025年2月11日，威爾康奈爾醫學院的研究人員，在國際期刊Cell（IF：45.5）發表了題為“Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2 ”的研究性論文。該研究表明，腫瘤通過釋放趨化因子 CXCL13 來驅動血栓形成，這些趨化因子隨后會循環到肺部，一旦到達肺部，趨化因子就會促使肺間質巨噬細胞（interstitial macrophages, IMs）釋放小細胞外囊泡（small EVs，sEV），這些小囊泡會附著在血小板上，進而形成危及生命的血栓。這些發現有助于推動確定血栓風險的診斷性檢查以及開發更安全的預防血栓的更安全療法。

血栓通常是在傷口出血時形成以止血，然而，癌癥患者即便在沒有受傷的情況下也可能形成血栓，進而堵塞血管，切斷器官的血液循環。血栓形成是某些癌癥（例如胰腺導管腺癌）和晚期癌癥患者死亡的主要原因，據統計，多達 60% 的癌癥患者死于血栓，而不是癌癥本身。傳統觀點認為，癌癥患者的血栓形成與血管壁或癌細胞本身有關，而這項研究重新定義了癌癥患者血栓形成的概念——癌癥患者的血栓形成起源于肺，這是一個此前未被認知的革命性的概念。

癌癥是一種全身疾病，其并發癥超出原發腫瘤部位。其中，血栓形成是某些癌癥（如胰腺導管腺癌 (PDAC)）和晚期疾病患者的第二大死亡原因。該文獻證明了在多種癌癥的非轉移性肺微環境中，C-X-C基序趨化因子13（CXCL13）-重編程肺間質巨噬細胞分泌促血栓性小細胞外囊泡（sEVs），我們將其定義為促血栓性生態位（PTN）。這些sEVs包裹集束整合素β2，與整合素αX二聚，并與血小板結合糖蛋白 (GP)Ib 相互作用，誘導血小板聚集，從而引發血栓形成。阻斷整合素β2可減少sEV誘導的血栓形成和肺轉移。重要的是，與沒有血栓病史的患者相比，PDAC患者在血栓發生前的等離子體中sEV-β2水平升高。我們發現肺PTN的建立是癌癥進展的系統性后果，并確定sEV-β2是血栓形成風險的預后生物標志物以及預防血栓形成和轉移的靶標。研究團隊使用抗體阻斷整合素 β2 與血小板的結合，小鼠沒有產生副作用，也沒有過度出血的情況。對于早期癌癥或晚期癌癥小鼠，這種抗體治療不僅減少了血栓形成，還抑制了腫瘤的肺轉移。

癌癥相關血栓形成至少部分是通過腫瘤細胞和血小板之間的相互作用而發生的。血小板聚集響應腫瘤信號（例如，膜結合血小板粘附蛋白和可溶性促聚集因子），然后支持轉移性傳播和生長。這種腫瘤-血小板的合作創造了一個自我延續的環境，加速了疾病進展和死亡率。由此產生的血栓并發癥，特別是彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）和血栓栓塞（thromboembolism, TE），是癌癥相關死亡的主要原因。DIC是一種系統性綜合征，與多組織微血栓沉積相關，導致灌注不良、器官衰竭和凝血因子和血小板耗竭引起的出血。因此，患者通常會出現明顯的血栓栓塞事件和較差的生存率。7%-20%的實體惡性腫瘤患者被診斷為DIC，盡管尸檢結果表明幾乎所有的癌癥患者都患有DIC。相反，與癌癥相關的TE在臨床上往往是明顯的，胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC，12%-36%的患者）、肺和腦惡性腫瘤（＞10%的患者）是TE的最高風險。乳腺癌和黑色素瘤的風險較低，但相當大（3%-5%的患者）。無論癌癥類型如何，所有晚期癌癥都與更大的血栓形成風險相關，這突出了血栓形成與轉移之間的聯系。

機制上，包括止血因子基因的突變，組織因子（tissue factor, TF）和podoplanin，與血栓形成風險增加有關。雖然腫瘤細胞上這些因子的高水平可能解釋腫瘤內血栓形成，但它們在循環細胞外囊泡（Eextracellular vesicles, Vs）上的存在可能解釋系統性血栓形成模式外泌體和小EVs（small EVs, sEVs），包括外泌體和exomeres，介導細胞間的通訊，在全身性疾病中具有治療和預測價值。TF優先與癌癥患者血液中的外泌體相關。然而，在一些但不是所有的研究中，EV-TF與癌癥TE風險之間的關聯表明，存在尚未確定的、不依賴TF的途徑驅動EV誘導的血栓形成。先前的臨床前證據表明，sEV介導的凝血和血小板聚集與胞外體TF活性無關，但其在癌癥相關血栓形成中的預測價值尚不清楚。此外，腫瘤微環境中來自非癌細胞的EVs的促凝特性仍然是一個未被充分研究但臨床上重要的研究領域。

總之，研究者證明了來自腫瘤小鼠和癌癥患者的非轉移性和轉移性肺中的肺間質巨噬細胞（interstitial macrophages, IMs）的sEVs是血栓形成風險升高的關鍵因素，表明肺是癌癥相關血栓形成的主要起始部位。我們發現sEVs表面的活化和聚集形式的整合素β2是血管內血栓形成的發起者。在臨床前模型中，選擇性β2阻斷不僅可以預防血栓形成，還可以減少轉移性疾病。我們發現，來自荷瘤小鼠和癌癥患者的肺sEVs上的αXβ2二聚體與血小板糖蛋白 (GP)Ib 相互作用，啟動血小板聚集。此外，我們發現，在PDAC患者中，漿細胞sEVs中β2水平升高與TE的后續發展相關。因此，肺源性sEV相關整合素β2既是一種新的潛在的液體活檢分析物，可用于血栓高危患者的分層，也是預防血栓形成和轉移的潛在靶點。

該研究的核心發現：

1.肺是癌癥患者血栓形成的主要部位；

2.肺間質巨噬細胞產生整合素 β2+ 小細胞外囊泡（sEV）；

3.sEV-β2與整合素 αx 形成二聚體，并與血小板 GPIb 相互作用，誘導其聚集；

4.血漿 sEV 中整合素 β2 水平可預測癌癥患者的血栓風險。

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2024年10月7日，美國紐約西奈山伊坎醫學院和愛因斯坦醫學院、英國愛丁堡大學、澳大利亞西澳大學、西班牙國家癌癥中心的Julio A. Aguirre-Ghiso團隊的研究人員，在國際期刊Cell（IF：45.5）發表了題為“Lung-resident alveolar macrophages regulate the timing of breast cancer metastasis”的研究性論文。發現肺泡巨噬細胞（AM）會誘導擴散性癌細胞（DCC）休眠，并且這是由DCC和AM之間的TGF-β2-TGF-βRIII信號傳導介導的，隨著癌細胞的進化，DCC下調TGF-βRIII表達，與AM的互作降低，使得其可以逃避免疫控制。研究人員使用荷蘭LIPOSOMA的巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質體（貨號：CP-005-005）耗竭/清除了所有的肺泡巨噬細胞（AM）細胞，2周后檢測發現并不會影響肺部DCC的數目，但是增殖的DCC數目顯著增加。因此，敲除AM細胞可以喚醒沉睡的DCC，促進癌癥轉移。至此，肺泡巨噬細胞（AM）和肺間質巨噬細胞（IM）都與癌癥轉移相關，均發表成果于Cell頂刊。

原始文獻

Lucotti, Serena et al., Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2, Cell (2025).