巨噬細胞的高度異質性

巨噬細胞（macrophage，mφ）于 1882 年被 Elia Metchnikoff (埃利·梅奇尼科夫)First于海星幼體中所察覺，Elia Metchnikoff 與 Paul Ehrlich 也因此共同摘得 1908 年諾貝爾生理學和醫學獎的桂冠。

巨噬細胞（mφ）的功能表型命運在復雜的體內微環境中被多種因素所左右。其極化方向可趨向于典型的促炎 M1 型或抗炎及免疫調節的 M2 型，而這一抉擇取決于所處環境條件所傳遞的信號刺激。M1 或 M2 極化并非簡單的隨機過程，而是一個受到多層次、多因素精確調控的復雜生物學程序。

巨噬細胞的起源是一個復雜的過程，涉及多種細胞來源。其中，一部分巨噬細胞是由胚胎祖細胞產生的。在胚胎發育階段，卵黃囊巨噬細胞發揮著關鍵的輸入作用，這些細胞的產生獨立于血液單核細胞。另外，成年后骨髓來源的單核細胞也是巨噬細胞的重要來源之一。這種多源性的特點為巨噬細胞群體的多樣性和功能復雜性奠定了基礎。

巨噬細胞在免疫反應中的調節作用以及其功能的可塑性和表型變化，主要依賴于細胞因子、轉錄和表觀遺傳層面的精細調控。細胞因子作為細胞間通訊的重要信使，在巨噬細胞的功能塑造中起到了直接的誘導作用。例如，在炎癥環境下，促炎細胞因子可以驅動巨噬細胞向 M1 型極化，增強其吞噬和殺菌功能，同時釋放更多的炎癥介質。而在組織修復和免疫抑制的情境中，抗炎細胞因子則引導巨噬細胞向 M2 型轉化，發揮免疫調節和組織重塑的功能。

從轉錄角度來看，不同的轉錄因子在巨噬細胞的表型決定中扮演著關鍵角色。這些轉錄因子可以結合到特定的基因啟動子區域，開啟或關閉一系列與 M1 或 M2 極化相關的基因表達。例如，在 M1 極化過程中，某些轉錄因子可以上調編碼促炎細胞因子和趨化因子的基因轉錄，而在 M2 極化時，另一些轉錄因子則會促進抗炎細胞因子和組織修復相關因子的表達。

表觀遺傳偏差同樣對巨噬細胞的功能和表型產生深遠影響。DNA 甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳改變可以調控基因的可及性。在 M1 或 M2 極化過程中，特定基因區域的表觀遺傳標記會發生動態變化，使得相關基因更容易或更難被轉錄，從而實現巨噬細胞功能的精準調控。

巨噬細胞在不同組織中呈現出高度的異質性，這是其適應各種組織微環境和功能需求的體現。

1.破骨細胞（Osteoclast）

在骨髓環境中，巨噬細胞分化為破骨細胞。破骨細胞的主要功能是參與骨組織的吸收和重塑。它通過釋放酸性物質和蛋白酶來溶解骨礦物質和有機基質，在骨骼的生長、修復和維持正常的鈣磷平衡等過程中發揮著重要的作用。例如，在骨折后的愈合過程中，破骨細胞會首先對受損的骨組織進行清理，為新骨的形成創造條件。

2.小膠質細胞（Microglial cell）

中樞神經系統中的小膠質細胞是神經免疫的重要組成部分。它作為中樞神經系統的常駐巨噬細胞，具有免疫監視的功能。在神經損傷或炎癥發生時，小膠質細胞會被迅速激活，一方面可以吞噬清除病原體、細胞碎片等有害物質，另一方面可以釋放細胞因子來調節神經炎癥反應。例如，在阿爾茨海默病等神經退行性疾病中，小膠質細胞的過度激活可能會導致神經毒性，而適當的調節其功能則可能有助于減輕神經炎癥和神經元損傷。

3.肺泡巨噬細胞（Alveolar macrophage）

肺臟中的肺泡巨噬細胞是抵御呼吸道病原體的第一道防線。它們可以吞噬吸入的灰塵、細菌、病毒等異物，防止其進入肺組織深處。肺泡巨噬細胞還能夠通過分泌多種細胞因子和趨化因子來調節肺部的免疫反應。例如，在肺炎的發生過程中，肺泡巨噬細胞會積極吞噬病原菌，并且通過釋放炎癥介質來招募其他免疫細胞，共同對抗感染。

4.枯否細胞（Kupffer cell）

肝臟中的枯否細胞在肝臟的免疫防御和解毒過程中具有重要地位。它可以清除血液中的細菌、病毒、內毒素等有害物質，同時還能夠處理和代謝一些藥物和外源性毒素。例如，在肝臟受到病毒感染時，枯否細胞會發揮吞噬和免疫調節作用，保護肝臟組織免受過度的損傷。

5.脾臟中的多種巨噬細胞

在脾臟中，白髓巨噬細胞主要參與免疫應答的調節，紅髓巨噬細胞在清除衰老紅細胞等血液成分方面發揮作用，邊緣區巨噬細胞可以捕獲和處理血液中的抗原，嗜金屬巨噬細胞可能與金屬離子的代謝或解毒等過程有關。這些不同類型的脾臟巨噬細胞共同協作，維持脾臟作為重要免疫器官的功能。

巨噬細胞的高度異質性,是微環境信號、發育起源、代謝狀態、表觀遺傳修飾及宿主因素等多層次調控的結果。這種多樣性使其在免疫防御、組織穩態和疾病進展中扮演多重角色，但也為靶向巨噬細胞的治療策略帶來挑戰（如精準調控特定亞群）。因此，設計研究實驗時，可以從微環境（組織定位），激活狀態（極化方向），發育起源，代謝重編程，細胞間互作，表觀遺傳調控，病理狀態，微生物群影響，宿主因素（年齡、性別，如性激素：雌激素增強M2型極化，雄激素可能促進M1型反應，導致性別差異性疾病易感性。），轉錄因子網絡。