水分活度是影響外用乳膏劑相變的首要決定因素嗎？

制劑中水的部分蒸氣壓與其在純態(tài)下的蒸氣壓之比即為“水分活度”。在涂抹藥物后，外用乳膏劑配方會(huì)在皮膚表面經(jīng)歷復(fù)雜的成分和微觀結(jié)構(gòu)變化。本研究提出的假設(shè)是，水分活度可能是一個(gè)關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，它決定了乳膏中揮發(fā)性（含水）成分的損失速率，因此是調(diào)節(jié)乳膏在涂抹部位干燥過程中相變（形態(tài)轉(zhuǎn)變）的一個(gè)關(guān)鍵因素。

方法

使用AquaLab 3TE水分活度儀對(duì)在不同國(guó)家（美國(guó)、英國(guó)和奧地利）上市的三種5%阿昔洛韋乳膏（商品名：Zovirax®）參考產(chǎn)品，以及在奧地利上市的兩種5%阿昔洛韋乳膏（商品名：Aciclostad和Aciclovir 1A）測(cè)試產(chǎn)品進(jìn)行了水分活度測(cè)量。此外，還使用Vapometer®設(shè)備測(cè)量了這些乳膏涂抹在皮膚上后的失水速率。在進(jìn)行這些評(píng)估時(shí)，將人體皮膚安裝在Franz擴(kuò)散池上，接收池中裝有pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液（PBS）。在平衡30分鐘后，記錄下基礎(chǔ)水蒸發(fā)速率。隨后，將乳膏以15 mg/cm2的劑量涂抹在皮膚上，并使用Vapometer®在預(yù)定的時(shí)間間隔內(nèi)記錄水蒸發(fā)速率。同時(shí)，使用高分辨率尼康相機(jī)記錄乳膏的相變（干燥）過程。

結(jié)果

參考乳膏的水分活度相似，范圍在0.732±0.002至0.753±0.003之間。這一范圍相對(duì)低于測(cè)試乳膏的水分活度，后者分別為0.948±0.001和0.948±0.003。與參考乳膏相比，測(cè)試乳膏中阿昔洛韋透過人體尸體皮膚的通量也顯著降低（此處數(shù)據(jù)未展示）。體外研究表明，這些乳膏中阿昔洛韋的局部生物利用度與乳膏的水分活度值呈負(fù)相關(guān)。測(cè)試乳膏在最初2小時(shí)內(nèi)溶劑（水）的質(zhì)量損失速率和程度最大。相比之下，參考乳膏在最初2小時(shí)內(nèi)損失的質(zhì)量（水）明顯較少。

這些水分活度的差異以及隨之產(chǎn)生的不同失水速率，預(yù)計(jì)會(huì)調(diào)節(jié)乳膏的相變（形態(tài)轉(zhuǎn)變）速率，而這可能會(huì)影響像阿昔洛韋這種水溶性藥物的溶解度、熱力學(xué)活性以及局部生物利用度。一項(xiàng)旨在研究溶劑（水）損失相關(guān)形態(tài)變化的機(jī)制性研究表明，與參考乳膏相比，水分活度更高的測(cè)試乳膏干燥速率也更快。

結(jié)論

研究結(jié)果表明，外用乳膏的水分活度與其干燥速率（相變/形態(tài)轉(zhuǎn)變）存在相關(guān)性。與水分活度較低的乳膏相比，水分活度相對(duì)較高的乳膏預(yù)計(jì)會(huì)經(jīng)歷更快的相變（形態(tài)轉(zhuǎn)變）。盡管如此，由于所評(píng)估的5%阿昔洛韋乳膏產(chǎn)品成分并不全完相同，乳膏之間質(zhì)量屬性和相變（形態(tài)轉(zhuǎn)變）的差異不能僅歸因于它們的水分活度，其他質(zhì)量屬性也可能產(chǎn)生了影響。不過，這些數(shù)據(jù)表明，除了劑量之外，制劑的水分活度也可能成為決定外用劑型給藥頻率的重要因素之一，值得考慮。