探索CD45在免疫治療中的潛力

CD45也被稱為蛋白酪氨酸磷酸酶受體C（PTPRC），在所有白細胞上都有表達，所以也被稱為白細胞共同抗原（LCA）。它是一種大型糖蛋白，分子量180-220 kDa，占T細胞和B細胞表面總糖蛋白的5-10%。

CD45由胞質結構域、跨膜結構域和胞外部分組成：胞質結構域包含兩個磷酸酶結構域，分別起酶活性和底物募集的作用。CD45也存在多種可變剪切亞型，如CD45 RA、CD45 RO、CD45 RB、CD45 RABC等，不同亞型在不同細胞中的表達情況也不同，通過在不同的細胞類型和激活狀態下表達，從而精細調控免疫細胞的信號傳導。

圖1 CD45的結構

CD45生物學功能

CD45失調與多種免疫疾病如T細胞和B細胞失調相關疾病、血液腫瘤、自免疾病等相關。CD45是免疫細胞信號傳導途徑的重要調節因子：在T細胞和B細胞中，CD45通過調節Src家族激酶的活性，影響TCR和BCR的信號傳導，而CD45的缺失會導致T細胞和B細胞的發育障礙，以及成熟T細胞和B細胞數量的減少；在自然殺傷（NK）細胞和肥大細胞中，CD45調節Fcγ受體和NK細胞受體的信號傳導，影響細胞的活化和細胞因子的產生。

圖2 CD45在T細胞和B細胞中調控Src家族激酶磷酸化的差異。

CTC檢測

       循環腫瘤細胞（CTC）被定義為自發或因診療操作脫離實體瘤原發灶或轉移灶進入外周血循環的腫瘤細胞。CD45作為細胞表面抗原，通常用于區分腫瘤細胞和非腫瘤細胞，特別是在循環腫瘤細胞（CTC）的檢測中。它常被用于CTC的陰性富集：在CTC的分離過程中，通過吸附掉表達CD45的白細胞，可以增加捕獲到CTC的概率。

      在癌癥患者中常見有核血細胞衍生的EVs中獲得其CD45表達，與CD45++-CTC相比，CD45-CTC與轉移和預后差密切相關。當被CD45屏蔽時，CTC可以很容易地逃避免疫監視，并通過CTC和T細胞之間的細胞間CD45-CD45同源性相互作用抵抗T細胞殺傷，從而減少TCR信號傳導。

優秀的治療靶點

CD45在除紅細胞和血小板外的所有造血干細胞(HSCs)中均有表達，這也使得CD45成為通用血液瘤免疫療法的一個有吸引力的靶點。而且在血液腫瘤治療方面，抗CD45單抗可有效清除淋巴細胞、抑制排斥反應和誘導免疫耐受，同時作為載體與各種偶聯物聯合發揮靶向抗腫瘤作用。同時CD45作為一種在多種免疫細胞表面表達的蛋白，也有助于減少對新抗原或異體抗原的免疫排斥，是有效載荷遞送的靶標。

抗體藥物偶聯物ADC

CD45-ADC可以消除效應細胞，對多種血液疾病和需要造血干細胞移植（HSCT）的疾病具有重要價值。在臨床前研究中，CD117 ADC顯示出對人類和NHP CD34+ 細胞的強活性；CD117 ADC能夠耗竭恒河猴的造血干細胞，以適應移植物輸注；具有良好的安全性。

Magenta研發的CD45-ADC單劑量可以實現小鼠模型中的清髓，并在不匹配的同種異體HSCT模型中實現嵌合；單劑量的CD45-ADC耐受性良好，可以導致非人靈長類動物（NHP）的淋巴細胞和造血干細胞耗竭，實現了在非人類靈長類動物移植模型中供體細胞植入。CD45-ADC IND研究正在推進。

抗體輻射偶聯物ARC

Actinium Pharmaceuticals研發的靶向放射療法Lomab-B，通過快速同時消耗表達CD45的血癌細胞、免疫細胞和骨髓干細胞，提高患者接受潛在治愈性骨髓移植（BMT）的機率。Lomab-B的藥物分子設計將抗CD45的單克隆抗體apamistamab與放射性同位素碘-131相連接，以細胞表面的CD45作為靶點，遞送碘-131可以破壞AML患者體內的癌細胞并消除癌癥患者的癌細胞。目前131I-CD45單抗Lomab-B（apamistamab）治療復發性或難治性急性髓系白血病（r/r AML）患者的關鍵性III期SIERRA實驗完成：與對照組相比，更多患者獲得長達6個月的持久緩解，兩組間的差異具有統計學意義（P<0.0001）。

雙特異性抗體

有研究提出受體抑制通過磷酸酶募集（RIPR），即一種通過直接減弱由激酶激活的細胞表面受體信號傳導的通用策略。這種方法通過迫使含有特定酪氨酸磷酸化基序（ITAM、ITIM或ITSM）的細胞表面受體與細胞表面的磷酸酶CD45形成順式連接（cis-ligation），實現對受體目標的直接細胞內去磷酸化，從而減弱細胞表面受體信號。利用此種方法設計出RIPR-PD1可誘導PD-1與CD45的交聯，抑制補體和配體激活的信號傳導，在小鼠腫瘤模型中，它也表現出比抗PD-1抗體更顯著的治療效果。

CD45在免疫治療中具有廣泛的應用前景，尤其在血液腫瘤和需要造血干細胞移植的疾病中顯示出巨大的潛力。隨著研究的深入和技術的進步，基于CD45的免疫治療策略有望為更多患者帶來希望。

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