自免雙抗時代來臨！哪些靶點將改寫自身免疫性疾病現狀？

前言

自免領域新藥市場近年來發展迅猛，正在逐步形成千億級藍海市場。從2024年FDA批準上市的48款新藥來看，自免已成為新藥開發的第三大方向，僅排在腫瘤和罕見病之后。變化如此顯著是基于市場需求與研發回報兩大核心動力。龐大的患者規模，日漸增加的臨床需求，使自免新藥研發成為又一核心戰場，未來比肩腫瘤也未可知！

白介素與JAK正在逐漸替代TNF-α，成為新一代自免藥物的熱門靶點，適應癥逐漸從銀屑病、類風濕性關節炎等擴展到潰瘍性結腸炎、克羅恩病等領域。

新藥種類多樣，包括單抗、激酶抑制劑、雙抗、ADC、CAR-T等。尤其是雙抗正日益成為新藥研發的焦點，強生、賽諾菲、羅氏等MNC集體開悟，紛紛押注自免雙抗賽道，合計并購交易額超過591億元人民幣。

01為什么是雙抗？

雙特異性抗體（簡稱雙抗、BsAb）以獨-特的結構和作用機制給自身免疫性疾病治療帶來新希望。雙抗能識別雙表位或雙靶點，具有同時阻斷或協同增效優勢。

雙抗同時結合致病細胞的兩個受體，精準抑制炎癥或殺傷細胞。

從對稱設計的CrossMab、Tandem scFv，到非對稱設計的DVD-Ig、納米抗體融合體，雙抗藥物在逐步布局，通過雙靶點阻斷、免疫細胞重定向、協同調節等方式精準干預疾病。熱門靶點包括IL-17A/IL-17F、TNF-α/IL-23、TSLP/IL-13等細胞因子，以及CD20×CD3、BAFF×APRIL等細胞表面分子。

根據智慧芽數據庫顯示，截止到2025年6月，已有20款BsAb獲批上市。但僅有Ozoralizumab是針對類風濕關節炎（RA）的雙抗，于2022年9月在日本首-次獲得批準。據統計有近1000款雙抗藥物處于研發不同階段，其中90%處于臨床1/2期，說明大多數管線為近年來新增。

特別說明：

2025年5月27日，NMPA正式批準泰它西普新增重癥肌無力（MG）適應癥，這是繼系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎（RA）之后的第三個適應癥。泰它西普已隱現自免“王-者風范”。

泰它西普是泰昌生物自主研發的雙靶點融合蛋白創新藥物，通過阻斷BLyS（B細胞活化因子）和APRIL（增殖誘導配體）這兩類B細胞存活和分化的關鍵信號，從源頭抑制致病性抗體產生。在本文中我們沒有將其歸入雙抗行列

02哪些靶點具有開發成雙抗的潛力？

在多種自身免疫性疾病中，如系統性紅斑狼瘡（SLE）、系統性硬化癥（SSc）、類風濕關節炎（RA）等，具有相似的免疫作用機制。B細胞的活化受共刺激信號與T細胞相互作用調節，T細胞持續表達的CD28與抗原呈遞細胞（APC）上的CD80/CD86結合后，會啟動調節過程。同時，CTLA-4與CD28競爭結合CD80/CD86，且CTLA-4表達增加會為T細胞活化提供負調控信號。這一機制為靶向治療自免疾病提供理論基礎。

自免疾病主要靶點（源自文獻：doi: 10.3390/antib13010010）

TNF-α是關鍵的促炎細胞因子，與受體結合后激活下游信號通路。TNF-α的過度激活或異常或促進慢性炎癥發生發展。相關單克隆抗體如英夫利昔單抗（Infliximab）、阿達木單抗（Adalimumab）已在多種自免疾病治療中展現出顯著的臨床效益。

據智慧芽統計，目前有15款TNF-α雙特異性抗體正在開發中，其中Ozoralizumab已在日本獲批上市，其他更多處于臨床前或藥物發現階段。與TNF-α“搭子”的雙抗靶點有albumin、IL-23、OX40L、IL-17A、IL-6等。其中Sorriso開發的SOR102（TNF-α+IL-23）在潰瘍性結腸炎（UC）的臨床試驗數據積極，正在開展臨床Ⅱ期。賽諾菲宣布其開發的雙特異性納米抗體SAR442970（TNF-α+OX40L）在治療中重度化膿性汗腺炎（HS）的II期臨床試驗中取得陽性結果，將進入新階段。

白介素細胞因子在雙抗領域潛力巨大。多款自免疾病的重磅藥物作用機制圍繞Th2信號通路展開，通過分泌IL-4、IL-5、IL-13等來介導寄生蟲、微生物、過敏原、自身抗體引起的免疫反應。這些新型藥物包括用于治療中重度特應性皮炎的IL-13單抗Tralokinumab和Lebrikizumab，用于治療斑塊狀銀屑病的同時抑制IL-17A和IL-17F的人源化抗體Bimekizumab，以及2024年新晉“自免藥王”Dupilumab（靶向IL-4Rα），適應癥有特應性皮炎、慢性自發性蕁麻疹、慢性阻塞性肺病等多種自免疾病。

盡管Th2通路相關靶點的生物制劑已獲得很好的療效，但仍存在持續效果短、副作用等問題。研發人員期待開發同時作用兩個或多個靶點的產品，達到更好治療效果和安全性。

目前，白介素自免雙抗熱門靶點主要有“IL-4Rα+?”和“TSLP+?”。

IL-4Rα是兩個關鍵細胞因子IL-4和IL-13受體的共同亞基，抑制其活性能同時阻斷兩條重要的通路，并抑制下游參與炎癥反應的粒細胞、肥大細胞的活性，可用于Th2通路誘導的自免疾病治療。智慧芽統計到12款IL-4Rα雙抗在研產品，靶點“搭子”有：IL-5、IL-31、IL-22、IL-25、IL-33、TSLP等。

TSLP（胸腺基質淋巴細胞生成素）屬于上皮源性細胞因子，主要有呼吸道、皮膚和腸道等部位的上皮細胞產生，在多種炎癥性疾病中發揮作用。TSLP雙抗適應癥可包括呼吸類疾病，還可橫跨2型炎癥/非2型炎癥。TSLP雙抗在研產品同樣有12款，“搭子”有：IL-13、IL-11、IL-4Rα等。

值得一提的是輝瑞已經布局多特異性抗體，分別是同時靶向IL-4、IL-13和IL-33的PF-07264660，以及靶向IL-4、IL-13和TSLP的PF-07275315。兩款三特異性抗體均針對特應性皮炎，已進展到臨床Ⅱ期。

CD3雙抗無疑是自免領域各大制藥巨-頭必爭的“橋頭堡”。

自免疾病的核心病理機制之一為異常活化的B細胞介導的免疫反應，因此TCE療法深度耗竭B細胞，有望為多種自免疾病帶來新的治療策略。研發管線主要集中在CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等。

部分CD3雙抗在自免疾病的研究進展（數據源自智慧芽，圖片由義翹神州制作）

03展望未來

雙抗自免領域有62個靶點組合，其中超過60%的處于臨床前階段，說明該領域正在快速發展。總的來說，自身免疫領域發展迅速，新靶點不斷涌現，制藥巨-頭正通過布局雙抗產品線以實現產品組合的拓展和療法迭代。尤其是針對已驗證的CD3、TSLP、白介素等靶點的雙抗產品，已成為眾多MNC新藥研發的核心焦點。

義翹神州自免疾病研究解決方案

義翹神州提供全面的自身免疫性疾病研究解決方案，涵蓋近50種自免疾病。我們的產品包括自免疾病的靶點試劑，如靶點蛋白、細胞因子和激酶，同時還提供用于生物標志物研究的試劑。通過為生物標志物分析和藥物研發提供高質量的工具，義翹神州在推動自身免疫性疾病的早期檢測和靶向治療開發中發揮著重要作用。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

【參考文獻】

1. Chasov, V. et al. Immunotherapy Strategy for Systemic Autoimmune Diseases: Betting on CAR-T Cells and Antibodies. Antibodies 2024. doi.org/10.3390/antib13010010

2. Scott M. Wemlinger and John C. Cambier. Therapeutic tactics for targeting B lymphocytes in autoimmunity and cancer. Eur. J. Immunol. 2024. DOI: 10.1002/eji.202249947

3. Hongpeng Huang, Xuetao Wei. Therapeutic potential of CD20/CD3 bispecific antibodies in the treatment of autoimmune diseases. orcid.org/0009-0005-2351-7138