神經纖維絲輕鏈(NfL)單抗：助力神經損傷診斷

神經系統疾病是全球面臨的重大健康問題，2021年全球有超過30億人患有或受到神經系統疾病的影響，神經系統疾病現在是全球健康不良和殘疾的主要原因。全球神經退行性疾病治療市場預計將從2021年的146.6億美元增長到2029年的227.9億美元，預計2022年至2029年的復合年增長率為5.67%。

神經纖維絲輕鏈可作為多種神經系統疾病的生物標志物，在神經科學研究和臨床診斷中具有重要價值。

神經纖維絲輕鏈（Neurofilament light chain，NFL或NEFL）是一種神經元神經纖維絲蛋白（Neurofilaments，NF）的重要組成亞基。也是分子量最小、含量最為豐富的神經絲亞單位，負責維持神經系統功能。

神經纖維絲由四個不同的亞基組成，包括：神經纖維絲輕鏈（NFL）、神經纖維絲中鏈（NFM）、神經纖維絲重鏈（NFH）三種亞基和α-絲聯蛋白或外周蛋白。這四種亞型共同組裝成10mM NF，各組分濃度與神經元類型、軸突中的位置和發育階段有關。

圖1 NF的組成與結構

NFL的生物學功能

NF的主干由NFL與α-絲聯蛋白或外周蛋白組成，NFL作為主要的細胞骨架蛋白，發揮著維持軸突形態穩定和保證神經元信號傳導的功能：維持軸突形態的穩定，幫助維持軸突的結構完整性；保證神經元信號傳導，確保電信號在軸突中有效傳遞；參與軸突直徑的調節。NFL在翻譯后局部易發生磷酸化或糖基化修飾，修飾程度與位點也影響NF的功能結構或聚集。

在正常生理條件下，NFL釋放量極少，在腦脊液中為<1800pg/ml，由于血腦屏障，血液中NFL一般<10pg/ml。但在軸突損傷或神經退行性疾病中NFL會被釋放，腦脊液和血液中的NFL水平顯著升高，如阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多發性硬化癥（MS）、（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）等，且血液和腦脊液中NFL的水平與各類神經系統疾病的軸突損傷程度成正比。血液和腦脊液NFL之間存在非常強的相關性，R值通常在0.7-8之間。但目前對于神經絲的釋放、分布、代謝動力學的機制還了解的并不完整。

圖2 髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病（MOGAD）患者血清NFL（sNFL）的變化

NFL的臨床意義

腦脊液或血液中NfL水平的監測可用于預測各種急慢性神經系統疾病的進展以及療效評估：在臨床上作中樞神經系統軸突損害的標志物，與多種神經系統退行性疾病密切相關；并且在疾病發生發展中，NFL也可以作為一種潛在的輔助鑒別診斷和評估預后的生物標志物。

NFL也可以與GFAP聯合用于癡呆發生風險和預后的預測。哈佛大學Kenneth團隊基于心血管健康研究（CHS）隊列的數據發現：將NFL和GFAP聯合使用的話，與血液NfL和GFAP濃度均處于三分位數的受試者相比，均處于最高三分位數的受試者患癡呆的風險增加106%（HR=2.06），因癡呆特異性死亡的風險竟然增加822%（HR=9.22）。對于NfL和GFAP這兩種標志物而言，二者的水平較高都與癡呆及癡呆相關死亡的風險增加獨立相關，而且二者都升高的話，風險增加的更多。

圖3 NFL和GFAP聯合分組中，癡呆發生率和癡呆特異性死亡率的風險比

傳統上通過通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）或電化學發光法（ECL）測定超低水平的生物標志物NFL，以監測疾病的病程。但現在也有通過單分子測定（SiMoA）這類皮克級別靈敏度的方法來檢測血液中NFL：此類技術與其他免疫測定類似，基于涂有高親和力捕獲抗體的熒光磁珠，特異性結合NFL&捕獲抗體，磁珠裝載至毫米級芯片上的微米級微井中，理論上每個孔只能容納單個磁珠，通過捕獲總熒光強度來確定其濃度。

隨著新型免疫檢測技術的發展，可以在極低濃度下定量監測NFL，這使得NFL成為評估神經系統疾病活躍度、追蹤治療效果和預測疾病成為的重要工具。

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