改變微反應器材質，連續流工藝轉化率從60%提升到99%！

水合肼及其衍生物產品在許多工業應用中得到廣泛的使用，如化學產品、醫藥產品、農化產品、水處理、照相及攝影產品等。

肼的衍生物可用作藥品、殺蟲劑和化學發泡劑等。要連續制備3-苯基-1H吡唑- 5-胺（化合物1），在傳統間歇釜式條件下，一般通過將水合肼、腈化合物2和乙酸乙酯的混合物在乙醇中回流得到(方案1)。

美國抗癌藥和孤兒藥研制公司Agios制藥公司，2021年在OPR&D雜志上報道了：高溫下肼縮合反應的連續流工藝的研究。與傳統的間歇工藝相比，該方法可以更安全、并可以更好的控制雜質。

研究中，作者發現微反應器材質對反應收率有著極大的影響。并且，溶劑選擇對連續流工藝的成功至關重要。

方案1：合成1

圖1.合成1基本方案

1. 不銹鋼 316/316L 管式反應器的連續流工藝探討

如下圖2所示，2的甲醇流與甲醇中的水合肼一起流入預熱溫度為150°C的316L SS管式反應器，經過20分鐘反應后，進入降溫單元再接后處理。結果反應混合物的過程控制（IPC）顯示背壓調節器（BPR）釋放大量氣體，轉化率為60%。增加水合肼的停留時間或當量并不能提高轉化率。

圖2：不銹鋼316/316L管式反應器連續流工藝流程圖

經分析由于不銹鋼 316/316L 管不適合在高溫下處理水合肼溶液，因其鉬含量高，會顯著降低肼的分解溫度。所以肼在高溫下與不銹鋼流動反應器不兼容。

2. 聚四氟乙烯泵頭進料，PFA材質的盤管反應

研究者選擇使用聚四氟乙烯作為水合肼的進料泵，反應器選用PFA材質的盤管對該工藝進行了研究。

圖3： 合成1的連續流工藝

將化合物2的2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）溶液和水合肼的乙醇溶液分別流過浸沒在70°C水浴的管道。1-2 分鐘的停留時間后，兩股物料在三通混合器處混合，并流入放置在 140 °C的烘箱中的管道反應器（停留時間20-60 分鐘）。然后經過冷卻管道冷卻后，通過背壓閥（BPR）后從連續流反應器系統中流出，出料口設有過程控制樣品（IPC）取樣口。

在最佳條件下，使用了 1.4 當量的水合肼，停留時間30 分鐘，在兩次 100g 規模運行，得到 >99% 的LC 純度和幾乎100%的LC收率。

3. 溶劑對反應的影響

在實驗中研究者發現起始化合物2在 MeOH 中不穩定，在環境溫度下保持溶液3天后，明顯形成類聚合物沉淀和新雜志的產生，純度從 99.9% 降低到 98%。

一方面該不溶性沉淀物不溶于大多數有機溶劑，可能導致泵頭故障和流動系統堵塞。另一方面新雜質的產生，這可能會影響所生產的1的質量。這促使研究者尋找替代溶劑系統。

首先通過檢查溶液外觀和純度隨時間的變化來評估2在10 種以上的 II 類和 III 類溶劑中的穩定性。初步篩選鑒定出 MTBE、1,4-二惡烷和 2-MeTHF，在 25 °C 下攪拌 15-120 小時后，觀察到外觀和純度幾乎沒有變化。

表1：溶劑篩選

然后評估了1和2在每種溶劑中的溶解度。如表1所示，原料2在1,4-二惡烷和2-MeTHF中表現出良好的溶解性。然而，MTBE 至少需要 20V才能*溶解2（條目 1），并且在工藝效率方面并不理想。已知 1,4-二惡烷（條目 2）具有致癌性，2- MeTHF似乎是*前途的溶劑，然而，它與水合肼不混溶，這可能導致管式反應器內的傳質效率低下。

為了解決這個問題，引入EtOH 作為共溶劑溶解水合肼并使肼溶液與2的2-MeTHF 溶液混溶。此外，1 和 2 在 2-MeTHF/EtOH 混合物中都顯示出良好的溶解性（v/v= 5:1，條目 4）。

在最佳條件下，使用了 1.4 當量的水合肼，停留時間30 分鐘，在兩次 100g 規模運行，得到 >99% 的LC 純度和幾乎100%的LC收率。

4. 工藝的可擴展性和穩定性研究

為了評估該工藝的可擴展性和穩定性，在之前的基礎上進行了 3 公斤規模的測試運行。見下圖，包括1的連續流合成、分批后處理和結晶的總體工藝圖。

圖4. 工藝可擴展性和穩定性測試-3kg示范運行工藝流程圖

如圖4所示。將起始材料2（3.1 kg）溶解在2-甲基四氫呋喃（31 L）中。水合肼（1.5 kg，65 wt%）溶解于乙醇（6.2 L）中。化合物2的2-甲基四氫呋喃溶液和水合肼的EtOH溶液的流速分別設置為83ml/min和20ml/min。

兩股物料通過浸入70°C水中的預熱管道，進行預熱。然后，兩股物料進入溫度為140°C的烘箱內的管道反應器內。從烘箱流出的反應混合物經過后冷卻回路，然后經過BPR（壓力設定140 psi），然后在氮氣保護下收集反應混合液。

該連續流系統連續穩定運行6小時后，收集到了37.74 kg反應混合物。該工藝在整個生產過程中，沒間隔30分鐘取一個樣品進行分析，所得混合也中化合物1的含量均為>99%。所收集混合液，分2批進行后處理和結晶后，以87%的收率獲得3kg灰白色固體1。分離出的固體純度 > 99.5%，殘留肼僅有 5-10 ppm，符合生產要求。

結果與討論