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雙抗藥物全球研發進展
根據Cortellis數據庫統計，截至2021-07-24，全球共有980款雙抗藥物，除去處于暫停、終止和沒有研發狀態更新的藥物以外，目前處于有效研發階段的雙抗藥物共有712個，其中處于臨床前和發現階段的項目數占比超過75%，處于臨床階段的項目數僅占24%。
根據Journal of Hematology&Oncology的一篇文獻，2020年檢索到272個有關雙抗藥物研究的臨床試驗。29%的研究來自中國機構，僅次于美國，第二。雙抗藥物的臨床試驗主要集中在I期、I/II期和II期， III期臨床試驗數量仍然很少。從靶點和MOA角度，全球主要關注靶向CD3靶向的雙抗，MOA為T細胞重定向；而研究更多靶向PD-1/PD-L1，MOA為雙免疫檢查點阻斷。
圖1.全球雙抗藥物臨床研究趨勢
圖2.中國雙抗藥物臨床研究趨勢
圖3.全球在臨床雙抗藥物靶點分布
圖4.中國在臨床雙抗藥物靶點分布
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全球已上市5款雙抗
截至2022年4月，全球共有4款藥物處于獲批狀態（歷史5款，1款退市）
圖5.全球已獲批雙抗藥物
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雙抗臨床進展
2022年3月和鉑醫藥向CDE提交了HBM7008的IND申請，其為4-1BB/B7-H4雙抗。
嘉和生物提交了GB261的IND申請，其適應癥為非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病，該藥已經于2021年9月在澳大利亞開始一期臨床研究。
齊魯藥業提交了QLS31904的IND申請，同靶點有安進的AMG757，適應癥為非小細胞肺癌。
圣和藥業SH010提交了IND申請，該靶點進展快的是康方生物的Cadonilimab,目前已提交上市申請，適應癥為宮頸癌。
圖6：來自藥聞窗
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雙抗的臨床價值
1）對比兩個單抗聯用，潛在的安全性優化、療效優化，以及技術成熟后的費用下降。
2）通過新功能——橋接，可以直接招募免疫細胞，起到更強的殺傷作用。待開發的還有穿越血腦屏障的功能。
3）通過新功能——和一個細胞上的2個靶點結合，可以起到雙重信號阻斷的作用，防止旁路信號的激活
圖7：處于III及以上臨床階段藥物統計
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雙抗的結構和分類
不同于單抗模式的單一性，雙抗由于其尺寸、結構域、PK/PD的多樣性而具有多種不同的模式。根據其結構，在本文中，總結了不同模式的雙抗，并總共分為28類。
雙抗的結構在單抗上進行調整。為實現識別2個抗原/表位的功能，目前已經設計出約30種基礎框架，主要劃分為：
1）Fc結構域
有Fc結構域的抗體結構更類似天然的IgG，在血液中更穩定；同時效用更強，能激活補體相關的信號通路，以及誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。
無Fc結構域的抗體結構，穩定性差，以及無法激活補體相關的信號通路。安進的無Fc結構域藥物Blincyto血液半衰期2.11小時。
2）基礎結構單元和組合
基礎結構單元分為單域抗體（SDA）、可變區（Fv）、單鏈可變區、抗原結合區、單鏈抗原結合區這5種。識別表位1*識別表位2的組合有15種。
3）識別抗原的數量/比例
雙抗，根據單個分子識別抗原的數量組合，又分為1+1，1+2，2+2等，進一步豐富了雙抗的種類。
圖8所示
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雙抗的優勢
與單抗相比，雙抗增加了一個特異性抗原結合位點，因而特異性更強、更能準確靶向腫瘤細胞并降低脫靶毒性。
1）兩個抗原結合位點可以結合腫瘤細胞和免疫細胞，重新定向免疫細胞，將免疫細胞募集至腫瘤細胞周圍，增強對腫瘤的殺傷力；
2）可以同時阻斷兩種不同的信號通路從而增強細胞殺傷毒性；
3）與兩種不同的細胞表面抗原結合后，相對而言可能潛在增加結合特異性，降低脫靶等引起的副作用。
圖9.單抗與雙抗的區
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雙抗的缺勢
1）鏈錯配
2）Fc片段引發的問題
3）功能性、親和力、效價等
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結論
目前，隨著單抗各靶點不斷進入紅海競爭狀態，雙抗已然成為醫藥研發新的熱門領域。近年來雙特異性抗體就已迎來研發熱潮，新進展不斷。不過需要注意的是，近年雙抗研發的熱門趨勢漸長，以及龐大的市場潛力，正在吸引越來越多企業加碼布局。受此影響，未來或出現研發扎堆的現象，賽道也會變得擁擠，因此藥企需提前布局，避免同質化競爭加劇的情況。
部分文章來源：凱萊英，今晚有約，藥聞窗，肽研社
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