2017 年 12 月 22 日，冬至。那天刷爆朋友圈的除了餃子還有國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（ CDE ）發布的“關于公開征求《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》意見的通知”。繼口服固體制劑一致性評價之后，品種更多、藥物占比更高的注射劑的一致性評價也被提上了日程。

在《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》（征求意見稿）（以下簡稱“意見稿”）中，明確規定了原料藥的元素雜質、包材相容性和質量工藝中元素雜質的檢測等內容。意見稿中還要求“根據 ICH Q3D 的規定，通過科學和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質的控制策略，包括原輔包、生產設備等可能引入的元素雜質”。而對于包材的相容性研究，則“按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》等相關技術指導原則”，對遷移入注射劑藥液的常見元素包括 Na、Pb、As等開展相關工作。

 

工欲善其事，必先利其器。元素雜質檢測作為注射劑一致性評價這場戰役的一個重要戰略要地，它的攻克還需強大、全面、性價比高的分析儀器協助。

對于要開展元素分析的實驗室，選擇什么儀器，性價比高呢？

現行的《中國藥典》二部中推薦使用分光光度計進行重金屬檢測的比色法分析，但此方法只能通過顏色來判斷幾種重金屬的總量，無法判斷單個元素的含量。

對于包材相容性研究，相關指導原則推薦使用安捷倫原子吸收光譜儀（ AAS ）、安捷倫電感耦合等離子體發射光譜儀（ ICP-OES ）和電感耦合等離子質譜儀（ ICP-MS ）。ICH Q3D 推薦使用 ICP-OES 和 ICP-MS 。但在分析 Cd、Pb、As、Hg 等必檢元素時，由于PDE*較低（對于注射劑，分別為 2、5、15、3 µg/day ），按照 100 g 的日攝入量和 100 倍的前處理稀釋倍數，J 值分別為 0.0002、0.0005、0.0015 和 0.0003 µg/g，因此檢出限較高的 ICP-OES 就難以勝任這些元素的檢測任務。

 

如此綜合評估下來，ICP-MS 就成為了選擇。

在進行注射劑一致性評價中元素雜質的檢測時，會面臨哪些難題呢？

• 某些注射劑品種從未進行過元素雜質檢測，操作者無從下手；

• 多種注射劑中含有大量 Cl （如鹽酸氨溴索液和鹽酸替羅非班注射液等）或溶于氯化鈉/葡萄糖氯化鈉注射液中，因此 40Ar35Cl、35Cl16O 會對 7s、51V 的測定造成質譜干擾；

• 有些品種的注射劑需要使用 *的有機溶液（如 IPA、DMSO 等）溶解，而傳統的 ICP-MS 僅能耐受低比例的有機試劑；

• 剛接觸元素分析的操作者，面對注射劑中每個元素雜質 J 值的計算，*莫展；

• 方法開發和驗證時都涉及到專屬性討論，但法規中僅有寥寥數語，表述不明確，讓操作者頭疼不已。

安捷倫作為制藥行業分析儀器的主要供應商，積極應對注射劑一致性評價中元素雜質檢測的眾多難點，并成功開發了一系列解決方案供廣大行業專家參考。

• 針對從未進行過元素雜質檢測的注射劑品種，安捷倫 ICP-MS 具備同時進行篩查和定量的性能，為您提供準確定量的同時可篩查出所有潛在的元素雜質。

• 安捷倫 ICP-MS 還具有優異的靈敏度和基體耐受能力，使用單一He作為碰撞氣，可輕松解決Cl離子帶來的質譜干擾和基質的高鹽問題，*有機試劑（如乙腈、IPA 等）直接進樣也不會對分析結果造成影響。

• 安捷倫 ICP-MS 的控制軟件 Masshunter 具有專門針對 ICH Q3D 而設計的功能，涵蓋了 PDE、日劑量、J 值計算等內容，一個軟件即可輕松完成法規的適配和所有數據的計算。

• 安捷倫還開設了專為“注射劑一致性評價”元素雜質分析 ICH Q3D 定制的應用支持服務（貨號：R4481A，2018 年 4 月 1 日起可訂購），內容涵蓋了方案解讀、前處理開發、完整工作流程建立、數據完整性討論等，為注射劑一致性評價中元素雜質的測定提供的技術支持。

安捷倫注射劑中元素雜質分析解決方案的實際應用效果又如何呢？

拿常見的脂肪乳類注射劑為例。常規檢測方案是進行消解等前處理后才能上機測定。為了能夠大化的減少前處理步驟、提高分析效率，安捷倫測試了多種溶劑及其組合試劑，終發現某有機試劑能夠*溶解脂肪乳，無需其它前處理就可以直接采用 ICP-MS 進行元素雜質含量的測定。這樣，原來需要一天才能完成的檢測任務，現在一個小時就能完成，分析結果（見下表）也相當令人滿意。

表 1.某脂肪乳注射劑元素雜質檢測及加標結果 

注：脂肪乳樣品用有機試劑稀釋 15 倍后直接上 ICP-MS 進行測定，無需其它前處理；N.D. 代表未檢出。

對于注射劑與包裝容器相容性的研究，安捷倫也早已開展過相關的工作。以某玻璃包裝容器的元素向注射劑中遷移情況的研究為例，結果表明遷移元素的含量差異較大， Na、Al、K、Fe 等元素含量超過 1000 ppb、高約 50000 ppb，含量較低的 Cd 小于 0.01 個 ppb，范圍跨度大。