乳腺癌攻堅最核心戰場，爆款正在醞釀

作者|林藥師 來源|醫曜

核心產品Entresto迎來專利懸崖，諾華無疑將遭遇嚴峻考驗。

然而，諾華不僅沒有退縮，甚至進一步上調業績指引。尤其是對于乳腺癌治療藥物Kisqali，諾華更是將其銷售峰值上調至100億美元，成為諾華歷史上預期峰值最高的藥物。

乳腺癌作為是女性發病率最高的惡性腫瘤，全球每年新增乳腺癌患者超230萬人，而HR+/HER2- 乳腺癌又是占比最高的分型，約占總患者數的70%，堪稱乳腺癌攻堅最核心戰場。Kisqali隸屬于CDK4/6抑制劑，與內分泌治療（ET）聯用，是HR+/HER2- 乳腺癌的基石療法。

聚焦國內市場，復星醫藥、軒竹生物、嘉和生物、貝達藥業的CDK4/6抑制劑在過去半年中先后獲批，再加上早已獲批的恒瑞醫藥和三款進口藥物，大戰一觸即發。

一邊是CDK4/6抑制劑臨床需求的快速釋放，另一邊是國產CDK4/6抑制劑的集中登場，或許這其中就會出現下一個如伏美替尼一樣的現象級爆款。

一

核心戰場中的基石

HR（激素受體，包括雌激素受體和孕激素受體）狀態是HR+/HER2- 乳腺癌發生發展的重要驅動因素之一。

在HR+/HER2- 乳腺癌中，乳腺癌細胞會依賴雌激素和孕激素的刺激來進行增殖。當激素與HR結合后，將激活細胞內的信號通路，促進細胞分裂和腫瘤生長。因此只要切斷激素通路，就能實現治療乳腺癌的目的，而這種療法也被稱為內分泌療法。

同時， Cyclin-dependent kinase（CDK）是細胞周期調控的關鍵分子，cyclin D會激活CDK4/6并啟動下游通路，促進細胞增殖。能夠切斷CDK通路的CDK4/6抑制劑，可以顯著延長初治HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS（無進展生存時間）。

一項對比CDK4/6抑制劑效果的臨床試驗顯示，內分泌治療聯用阿貝西利的mPFS（中位無進展生存期）為29個月，而內分泌治療僅為14.8個月；mOS（中位生存期）為66.8個月對比53.7個月。基于此，CDK4/6抑制劑作為內分泌療法的完美搭檔，迅速成為乳腺癌核心戰場的一線基石療法。

除被用于一線療法外，CDK4/6抑制劑還被用于過往接受內分泌治療后出現疾病進展的患者（二線療法），以及早期手術患者的輔助治療之中。正是不斷拓展的適應癥，助推CDK4/6抑制劑市場規模不斷攀升。

縱觀全球市場，CDK4/6抑制劑主要被輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來的阿貝西利所瓜分，三款產品在2024年合計實現營收127.07億美元，同比增長18.8%，呈現出高速增長態勢。

圖：三大CDK4/6抑制劑銷售一覽，來源：錦緞研究院

可在高增長趨勢之下，CDK4/6抑制劑全球競爭格局卻正悄然發生一場顛覆。

作為全球首款獲批上市的CDK4/6抑制劑，輝瑞的哌柏西利在上市首年就取得7.23億美元的爆炸性成績，并憑借明顯的先發優勢，迅速將銷售額提升至巔峰的54.37億美元。就當所有投資者都認為輝瑞將一統江湖的時候，后來者諾華和禮來迅猛爆發。瑞波西利和阿貝西利銷售不斷上行，而輝瑞哌柏西利則開始接連下滑。

如今禮來阿貝西利和諾華瑞波西利均實現對瑞哌柏西利的反超。波瀾不驚的湖水之下，實則早已暗流涌動。

二

競爭之匙

先入咸陽者為王。在同一靶點、同一適應癥且臨床數據相近的藥物市場中，先發優勢是影響長期市場份額分布的關鍵因素。根據麥肯錫對1986-2012年間492個藥物的分析，平均而言，第一個上市的藥物比后來者多獲得6%的市場份額。

然而，在哌柏西利身上，先發優勢卻并沒有幫助輝瑞穩固戰局，而是在競爭對手上市后逐漸失去了市場競爭力。究竟哌柏西利是如何逐漸掉隊的呢？這就需要從三款藥物市場份額變化情況來分析。

縱觀三款CDK4/6抑制劑市場份額，輝瑞哌柏西利份額極速下滑發生在2022年（由70.4%降至58%），而禮來阿貝西利份額迅速增長額發生在2022年（由17.5%增至28.1%），諾華瑞波西利份額迅速增長發生在2025年（由23.9%增至32.5%）。可見，2022年與2025年是兩大重要節點，這也是輝瑞哌柏西利隕落的原因。

圖：三款CDK4/6抑制劑市場份額一覽，來源：錦緞研究院

那么究竟是何原因造成這種情況的發生呢？答案正是適應癥的擴增。

2021年10月和2024年9月，禮來阿貝西利與諾華瑞波西利分別拿下了針對乳腺癌早期患者的輔助治療適應癥。輝瑞哌柏西利在輔助治療臨床試驗中，卻并沒有展現出明顯的療效，同時副作用又明顯更高，因此其至今仍未拿下最關鍵的乳腺癌輔助治療適應癥。

圖：三款CDK4/6抑制劑獲批適應癥一覽，來源：錦緞研究院

對于乳腺癌適應癥而言，手術是關鍵治療手段，為了防止復發轉移風險，因此輔助治療就顯得至關重要。對比晚期患者，早期患者往往基數更大，預后更佳，所以CDK4/6抑制劑能夠拿下輔助治療意義重大，可以提前鎖定大量早期患者。

相關臨床試驗顯示，CDK4/6抑制劑可降低高危復發患者輔助治療的復發概率。根據monarchE的隨訪數據，對于淋巴結陽性、高風險的早期HR+/HER2- 乳腺癌患者，接受內分泌治療的5年iDFS（無浸潤性腫瘤復發生存率）僅為76.0%，而接受CDK4/6i+內分泌治療的患者的5年iDFS提升至83.6%

所以，對于CDK4/6抑制劑而言，能夠拿下乳腺癌輔助治療適應癥才是決定其長期競爭力的核心關鍵。

三

靜待爆款

當投資者搞清楚CDK4/6抑制劑競爭的底層邏輯，也就能夠搞清楚這條賽代國內市場未來的發展方向。

雖然過去半年中，連續有4款CDK4/6抑制劑獲批，但他們獲批的都是較為傳統的一線適應癥和二線適應癥，含金量最高的乳腺癌輔助療法適應癥暫無產品獲批。恒瑞醫藥的達爾西利雖然早在2021年12月就獲批上市，可由于遲遲沒有拿下輔助療法適應癥，因此其競爭優勢并沒有表明看上去的那樣明顯。

圖：獲批國產CDK4/6抑制劑一覽，來源：錦緞研究院

目前，國內獲批輔助療法的CDK4/6抑制劑依然為禮來阿貝西利與諾華瑞波西利。對于一眾國產CDK4/6抑制劑而言，誰能率先拿下乳腺癌輔助療法適應癥，誰就能搶到國內乳腺癌核心戰場的競爭主動權。

看似一大批CDK4/6抑制劑獲批將加劇行業競爭，但實際上這卻僅是預賽的門票，拿到未來的輔助療法適應癥者才能進入決賽。從過往EGFR抑制劑的國產化經驗看，市場天花板不斷提升的CDK4/6抑制劑必將誕生國產大藥，但鹿死誰手卻并未有定數。

編者按：本文轉載自微信公眾號：醫曜，作者：林藥師