崩潰的“前藥”沒有輸

作者|青櫟 來源|醫(yī)曜

“潛力”Biotech公司Janux的潰敗，給“前藥”賽道的前景蒙上了一層陰影。

所謂“前藥”，又稱前體藥物，指的是一類本身沒有活性或者活性很弱，但可在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化以后，生成具有藥理活性或藥理活性顯著增強的代謝物或原藥（Parent drug）的化合物。

這并非一個新鮮的概念，早在1958年就由英國科學家Adrien Albert系統(tǒng)地提出。其本質(zhì)是通過化學修飾為活性藥物分子披上一件“隱形斗篷”，使其本身無活性或活性極低，只有在進入體內(nèi)后經(jīng)特定生物轉(zhuǎn)化，才能釋放出具有治療作用的原藥。

雖然“前藥”策略剛經(jīng)歷了一次潰敗，但卻難掩其在藥物開發(fā)中的重要作用，如溶解性差、穩(wěn)定性低、靶向性不足以及毒副作用大等問題，極有可能通過“前藥”策略解決。尤其是極具潛力的PROTAC藥物，“前藥”策略或許就是答案之一。

一

藥物的“隱形斗篷”

“前藥”的核心價值在于，可以將“脆弱”的分子“隱身化”。

根據(jù)修飾方式與激活機制的差異，前藥主要分為三類：生物前藥通過體內(nèi)代謝激活產(chǎn)生原藥結(jié)構(gòu)，如抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺需在肝臟經(jīng)細胞色素P450酶系活化；載體前藥則將藥物分子與載體通過可裂解化學鍵連接，典型代表包括氨基酸酯類前藥，通過水解酶作用釋放原藥；協(xié)同前藥通過可裂解共價鍵將活性藥物與協(xié)同成分（無毒性、可增強療效或降低毒性的化合物）結(jié)合，體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用同步釋放兩種成分，發(fā)揮協(xié)同治療效應。

根據(jù)《Nature drug discovery》的統(tǒng)計，F(xiàn)DA共批準了178款前藥，占所有獲批小分子藥物的9%。其中最大適應癥分類為抗感染藥（33%，58種），其次是化療藥（18%，32 種）、抗高血壓藥（14%，25 種）和抗炎藥（12%，21 種）。

圖：前藥適應癥，來源：《Nature drug discovery》

與傳統(tǒng)藥物相比，前藥策略的優(yōu)勢在于其成藥能力。許多有潛力的活性化合物因口服吸收率低、首過代謝嚴重、化學性質(zhì)不穩(wěn)定或毒副作用大而被埋沒，前藥修飾能夠通過巧妙設計，改善藥物水溶性、提高藥物膜通透性、增加藥物穩(wěn)定性等繞過這些障礙。例如索非布韋，其原藥因無法成藥而被束之高閣，但通過前藥設計實現(xiàn)了臨床應用，成為丙肝治療的里程碑藥物；阿司匹林通過乙酰化修飾降低胃腸道刺激，成為全球使用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥。

頗具潛力的PROTAC技術(shù)，一度被認為是生物醫(yī)藥領域的革命性技術(shù)，但受限于較差的水溶性和較低的細胞滲透性，導致PROTAC分子的藥代動力學(PK)性質(zhì)較差，進而限制了PROTAC分子在臨床中的應用。不過，ACS Omega期刊上近期公布的一篇文章顯示，前藥策略有望改變PROTAC的成藥難題。

隨著前藥技術(shù)的發(fā)展，前藥也被用于提高藥物靶向性。前藥設計可以使藥物未到達靶標之前保持無活性形式，到達靶器官靶組織時釋放出活性藥物，這一過程主要依賴疾病組織中過度表達的特異性酶，Janux的JANX007正是基于此設計的前藥抗體。此外，前藥設計還能用于改善藥物動力學性質(zhì)，例如延長半衰期以減少給藥頻率，或改變給藥途徑以提升患者依從性。

二

前藥迭代史

經(jīng)過六十余年的技術(shù)迭代與市場驗證，前藥技術(shù)從最初的化學修飾技巧，轉(zhuǎn)向了對疾病生物學和人體復雜代謝網(wǎng)絡的系統(tǒng)性理解與利用。從20世紀中葉的簡單酯化修飾，到如今的AI驅(qū)動精準設計，前藥技術(shù)大致歷經(jīng)三代躍遷，每一次躍遷都意味著療效與安全性的革命性提升。

初代前藥技術(shù)處于簡單酯化階段，如阿司匹林通過水楊酸的乙酰化修飾形成前藥，能夠在減少胃刺激同時提升藥物穩(wěn)定性。這類設計雖簡單易行，但缺乏靶向控制能力，活化依賴泛表達的酯酶，難以解決組織選擇性難題。

第二代前藥技術(shù)以引導結(jié)構(gòu)型設計為標志，通過引入引導結(jié)構(gòu)連接藥物與功能基團，顯著提升設計靈活性。在抗病毒領域，ProTide技術(shù)采用芳基-氨基酸酯復合結(jié)構(gòu)保護核苷類藥物磷酸基團，前藥進入細胞后經(jīng)羧酸酯酶和蛋白酶A水解，觸發(fā)分子內(nèi)環(huán)化釋放活性核苷單磷酸，最終磷酸化為三磷酸形式起效。這一設計不僅拯救了原本難以成藥的化合物，更直接催生了索磷布韋這個治愈丙肝的口服藥物。

進入21世紀，前藥技術(shù)邁入了第三代，微環(huán)境觸發(fā)型前藥。這一階段的創(chuàng)新點在于利用疾病微環(huán)境或特異性酶代謝路徑進行針對性化學結(jié)構(gòu)設計，實現(xiàn)靶向精準活化。如替諾福韋的新一代前藥丙酚替諾福韋，通過前藥技術(shù)實現(xiàn)肝細胞/淋巴細胞靶向遞送，給藥后經(jīng)肝細胞內(nèi)羧酸酯酶1（CES1）選擇性在肝細胞內(nèi)活化，并經(jīng)淋巴細胞內(nèi)蛋白酶A選擇性在淋巴細胞內(nèi)活化，從而提高藥效并降低全身暴露量，尤其是腎毒性較原藥下降90%。

如今，前藥技術(shù)已邁入“AI+前藥”的新階段：AI模型可通過深度學習代謝數(shù)據(jù)，精準預測修飾位點與激活路徑，將臨床前候選化合物篩選周期縮短一半以上；響應性前藥能通過識別腫瘤微環(huán)境的pH 差異、特異性酶濃度，實現(xiàn)“按需激活”，避免對正常組織的損傷；更與ADC、雙抗等生物藥深度綁定，如ADC藥物通過毒素前藥修飾降低脫靶毒性，JANX007雖失敗，但其“腫瘤特異性酶激活+雙抗”的設計，仍代表了前藥向生物藥領域延伸的重要方向。

圖：腫瘤細胞靶向遞送功能的前藥設計，來源：藥明康德

隨著技術(shù)迭代，前藥已不僅是解決成藥性問題的工具，其市場價值與戰(zhàn)略意義日益凸顯，成為全球創(chuàng)新藥研發(fā)中的重要方向。行業(yè)數(shù)據(jù)顯示，全球前藥市場規(guī)模持續(xù)攀升，預計將從2015年的不足200億美元增長至2025年的約350億美元，年復合增長率穩(wěn)定在6%左右。

這意味著，前藥策略正從過往的“輔助改良”角色，轉(zhuǎn)變?yōu)轵?qū)動源頭創(chuàng)新的引擎之一。尤其在高風險、高投入的腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)中，前藥設計憑借其改善靶向性、降低系統(tǒng)毒性的潛力，正吸引越來越多的資金與研發(fā)資源投入，成為創(chuàng)新藥企構(gòu)建差異化管線和提升臨床成功率的破局點。

三

前藥的未來

前藥技術(shù)的持續(xù)迭代，正將全球制藥巨頭的目光匯聚于此，而其前景取決于能否實現(xiàn)對未滿足臨床需求的突破與技術(shù)瓶頸的破解。

在抗感染藥物領域，由于病原體的不斷進化和耐藥性的增加，開發(fā)新型有效的抗感染藥物迫在眉睫。前藥通過優(yōu)化藥物作用時長與胞內(nèi)濃度，避開耐藥菌的外排泵機制，顯著提升抑菌活性。例如，2024年10月獲批的首個口服培南類抗生素Orlynvah，就是通過前藥策略提高了藥物的穩(wěn)定性和口服吸收效果。

在腫瘤治療領域，聯(lián)合療法前藥通過將多機制藥物整合為單一分子，實現(xiàn)對腫瘤細胞的多靶點協(xié)同打擊。若將化療藥物與免疫調(diào)節(jié)劑設計成前藥，在腫瘤部位同時釋放兩種藥物，既殺傷腫瘤細胞，又激活機體的免疫反應，提高治療效果；雙靶向前藥更可精準識別腫瘤細胞與免疫細胞，進一步強化免疫治療的特異性與有效性。技術(shù)迭代下，可激活影像前藥也嶄露頭角，其融合診斷與治療功能，可實時監(jiān)測藥效，為腫瘤精準治療提供有力支撐。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域，由于血腦屏障的存在，超90%小分子藥物無法有效遞送。通過精準設計前藥分子，為突破這一困境提供了新路徑：對靶向神經(jīng)遞質(zhì)受體的藥物進行親脂性修飾，能增強其穿越血腦屏障的能力，進入腦內(nèi)后釋放活性成分發(fā)揮作用；采用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導的靶向修飾或酸性微環(huán)境響應設計，更可實現(xiàn)藥物在腦部的特異性富集。在腦腫瘤治療中，該策略還能實現(xiàn)靶向遞送，減少對正常腦組織的損傷。隨著對疾病機制認知深化，前藥策略在阿爾茨海默病等領域的應用前景也愈發(fā)廣闊。

不過，前藥技術(shù)的未來發(fā)展仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

首先是代謝個體化的問題，不同個體間代謝酶表達存在顯著差異，導致前藥在人體中的表現(xiàn)與預期不符。JANX007失敗案例，正是由于未能準確預測腫瘤微環(huán)境中的酶活性差異，導致療效在擴大樣本后顯著下滑。

其次，腫瘤微環(huán)境也存在異質(zhì)性，如缺氧區(qū)域酶表達差異、同一患者不同病灶PSMA表達懸殊等，使得前藥的激活條件難以統(tǒng)一，影響了藥物的全身療效覆蓋。此外，前藥的監(jiān)管審批要求更高，需對降解產(chǎn)物進行全面調(diào)查，增加了研發(fā)難度和成本。

面對機遇與挑戰(zhàn)，全球藥企爭先布局。吉利德的ProTide平臺持續(xù)迭代，從索磷布韋拓展至乙肝、HIV 領域，2024年推出重磅前藥來那帕韋（Lenacapavir），在用于預防女性感染HIV的關鍵III期臨床中顯示出100%的有效性，驚艷全球。

國內(nèi)企業(yè)也朝著差異化方向奮起直追。長乘醫(yī)藥依托GIBP平臺，推出的廣譜抗腫瘤前藥POC101獲批中美IND；柯君醫(yī)藥的A-ProX™ AI前藥平臺，整合代謝數(shù)據(jù)與空間化學模型，研發(fā)的抗血小板前藥CG-0255已進入中美同步III期臨床；奧賽康的細胞因子前藥技術(shù)平臺SmartKine ®，通過工程改造解決細胞因子類藥物成藥性問題，已有2款創(chuàng)新分子進入臨床。

此外，恒瑞醫(yī)藥、信達生物、和黃醫(yī)藥等藥企也在前藥領域頻頻布局，在腫瘤、心腦血管等領域取得突破性進展。

前藥技術(shù)的終極使命，是讓每一顆藥物分子穿越生物屏障的迷霧，準確到達需要它的地方。這場“潛伏藝術(shù)”的未來，屬于能駕馭AI預測、解析個體差異、協(xié)同監(jiān)管創(chuàng)新的探索者，“創(chuàng)新者們”已寫下了屬于自己的序章。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜，作者：青櫟